Маркеры HBV в оценке активности вирусной инфекции. Хронический вирусный гепатит в у взрослых

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ №1

Маркеры HBV в оценке активности вирусной инфекции

Основой лабораторной диагностики инфекции HBV является определение серологических маркеров инфицирования вирусом: HBsAg, HВeAg, анти-НВс класса IgM и IgG, анти-НВе и анти-HBs, HBV ДНК и активности вирусной ДНК - полимеразы.

HBsAg - основной маркер инфицирования HBV. При остром вирусном В в большинстве случаев (90-80 %) HBsAg удается выявить в инкубационном периоде, начиная с 3-5-й недели заражения. Средняя продолжительность циркуляции антигена - 70-80 дней. Быстрое исчезновение HBsAg (в первые дни желтухи) с появлением антиНВs - плохой прогностический признак. При хроническом гепатите В HBsAg может циркулировать в крови больного на протяжении многих лет. Не всякая сыворотка, содержащая HВsAg, содержит вирус гепатита В. В ряде случаев ДНК вируса встраивается в ДНК гепатоцита не полностью, а частично, только тем участком, который кодирует синтез HBsAg. В этих случаях синтезируются HBsAg без других компонентов вириона, (то есть без других антигенов). Считают, что такая ситуация возникает при "здоровом" носительстве HBsAg.

HBeAg вируса гепатита В характеризует высокую инфекционность крови, являясь показателем активной репликации HBV. HBeAg циркулирует в крови больного только в присутствии HBsAg. В первую неделю желтушного периода он выявляется у 85-95 % больных. Выявление HBeAg в течение двух и более месяцев служит прогностическим признаком развития хронического гепатита. У большинства больных хроническим гепатитом с высокой активностью процесса HBeAg сохраняется на длительный срок (до нескольких лет).

Антитела к ядерному антигену вируса гепатита В класса M (анти-НВc IgM) - маркер активной репликации НВV и острой инфекции. Выявляются через 1-2 недели после обнаружения HBsAg и сохраняются на протяжении 2-18 месяцев. У 4-20 % больных острым гепатитом В анти-HBc IgM являются единственным маркером инфекции.

Антитела к HBcAg класса G (анти-НВс IgG) появляются практически одновременно с анти-НВс IgM. Как првило, они остаются у всех лиц, переболевших гепатитом В, пожизненно. У 95 % носителей HBsAg наряду с HBsAg циркулируют и анти-НВс IgG.

Антитела к HBsAg (анти-НВs) свидетельствуют о ранее перенесенной инфекции или о наличии поствакцинального иммунитета (защитный уровень - 10 МЕ/мл). Они появляются в период выздоровления, через 4 недели после исчезновения HBsAg, достигая максимальной концентрации через 1-2 года, с последующим постепенным снижением уровня, недоступного выявлению современными методами диагностики. В некоторых случаях анти-HВs могут циркулировать пожизненно. Появление анти-HBs на фоне клинического улучшения у больного гепатитом В является хорошим прогностическим признаком. Важно отметить, что в динамике острой инфекции HBV имеется "окно", когда HBsAg уже не определяется, а анти-HBs еще не появились. При этом выявляются анти-HBc IgM и IgG. Из этого следует вывод о необходимости обследования больных ОВГ на анти-HBc IgM даже при отрицательных результатах исследования HBsAg и анти-НВs.

Антитела к HBeAg (анти-НВе) появляются в крови после элиминации HBeAg и завершения репликации вируса. К концу 9-й недели острого периода гепатита В более 90 % больных имеют анти-НВе. В период выздоровления анти-НВе могут исчезать. Однако, наличие анти-НВе не является показателем отсутствия инфекционности конкретной сыворотки крови. Показано, что у ряда больных в ходе развития гепатита В (около 10%) под влиянием "иммунного давления" на вирус возникают мутантные формы, которые "избегают" иммунного надзора и не элиминируются.

Ревматоидный артрит. Эпидемиология. Этиология. Патогенез. Роль В-,

Т-лимфоцитов, медиаторов воспаления в формировании, поддержании

Активности, прогрессировании заболевания. Классификационные и

Диагностические критерии. Особенности постановки диагноза МКБ 10.

Симптомы

Общие признаки ревматоидного артрита:

· Утомляемость

· Небольшое повышение температуры тела

· Увеличение лимфатических узлов

· Похудение.

Поражение суставов

Симметричность поражения суставов – важная особенность ревматоидного артрита (например, поражаются правый и левый локтевые суставы или правый и левый коленные суставы)

· Утренняя скованность суставов длительностью более 1 часа

· Ревматоидная кисть: деформации по типу «бутоньерки», «лебединой шеи», «руки с лорнетом»

· Ревматоидная стопа: деформация 1 пальца

· Ревматоидный коленный сустав: киста Бейкера, сгибательные деформации

· Шейный отдел позвоночника: подвывихи атлантоосевого сустава

· Перстнечерпаловидный сустав: огрубение голоса, нарушение глотания.

Поражение околосуставных тканей

Тендосиновит в области лучезапястного сустава и кисти (воспаление сухожилия, характеризуется припухлостью, болью и отчетливым скрипом во время движения). Бурситы, особенно в области локтевого сустава.

Поражение связочного аппарата с развитием повышенной подвижности и деформаций.

Поражение мышц: атрофия мышц, чаще лекарственная (стероидная, а также на фоне приема пеницилламина или аминохинолиновых производных).

Системные проявления

Ревматоидные узелки – плотные подкожные образования, в типичных случаях локализованные в областях, часто подвергающихся травматизации (например, в области локтевого отростка, на разгибательной поверхности предплечья). Очень редко обнаруживают во внутренних органах (например, в легких). Наблюдаются у 20–50 % пациентов.

Анемия вследствие замедления обмена железа в организме, вызванного нарушением функций печени; снижение количества тромбоцитов

Синдром Фелти, включающий снижение в крови нейтрофилов, увеличение селезенки,

Синдром Стилла:

· лихорадка 39°С и выше в течение одной и более недель;

· суставные боли 2 недели и более;

· пятнистая сыпь цвета семги, появляющаяся во время лихорадки.

Синдром Шегрена– сухость слизистой оболочки глаз, рта.

Также при ревматоидном артрите могут проявляться признакиостеопороза(это разрежение костной ткани),амилоидоза.

Нередкими бывают язвы на коже голеней, воспаления артерий.

Диагностика

В общем и биохимическом анализе крови:

· анемия,

· увеличение СОЭ,

· повышение содержания С-реактивного белка.

Суставная жидкость мутная, с низкой вязкостью, повышено количество лейкоцитов и нейтрофилов.

Ревматоидный фактор (антитела к иммуноглобулинам класса M) положителен в 70–90% случаев.

Общий анализ мочи: белок в моче.

Увеличение креатинина, мочевины сыворотки крови (оценка почечной функции, необходимый этап выбора и контроля лечения).

Критерии диагноза ревматоидного артрита Американской ревматологической ассоциации (1987). Наличие по крайней мере 4 из следующих признаков:

· утренняя скованность более 1 часа;

· артрит 3 и более суставов;

· артрит суставов кистей;

· симметричный артрит;

· ревматоидные узелки;

· положительный ревматоидный фактор;

· рентгенологические изменения.

Лечение

Лекарственная терапия включает применение трех групп препаратов:

Нестероидные противовоспалительные препараты

Представителями нестероидных противовоспалительных препаратов являются

Мелоксикам (мовалис) в начале лечения при активности воспалительного процесса назначают по 15 мг/сут., а в дальнейшем переходят на 7,5 мг/сут. в качестве поддерживающей терапии.

Базисные препараты

Основными лекарственными средствами базисной терапии ревматоидного артрита являются:

метотрексат,

сульфазалазин,

D-пеницилламин,

аминохинолиновые препараты,

циклофосфан,

азатиоприн,

Глюкокортикостероиды (гормоны)

Умеренная активность болезни при недостаточной эффективности иных методов лечения требует назначения гормонов в малых поддерживающих дозах (5–7,5 мг на эквивалент преднизолона) в комбинации с другими лекарствами, в первую очередь с препаратами системной энзимотерапии (вобэнзим по 3–5 таблеток 3 раза/день).

Дополнительная терапия

При отсутствии ответа на стандартное лекарственное лечение у больных с высокой активностью ревматоидного артрита применяют плазмаферез, лимфоцитаферез.

Важным моментом в лечении ревматоидного артрита является профилактика остеопороза – восстановление нарушенного кальциевого баланса в направлении повышения всасывания его в кишечнике и уменьшения выведения из организма.

При появлении более стойких изменений в суставах и при отсутствии признаков высокой активности назначают фонофорез гидрокортизона, магнитотерапию, импульсные токи.

Курортное лечение больных ревматоидным артритом рекомендуется осуществлять ежегодно вне фазы обострения.

При доброкачественном течении процесса без выраженных изменений суставов показано применение радиоактивных ванн в Цхалтубо и Белокурихе; при типичном прогрессирующем процессе – лечение сероводородными ваннами в Сочи, Серноводске, Пятигорске, Кемери; при выраженных деформациях и контрактурах – лечение грязевыми аппликациями в Евпатории, Саках, Пятигорске, Одессе.

Классификация РА.

1. РА: полиартрит олигоартрит моноартрит

2. РА: с системными проявлениями – поражением ретикулоэндоте-лиальной системы, серозных оболочек, легких, сердца, сосу-дов, почек, глаз, нервной сис-темы, амилоидозом органов, особые синдромы, псевдосептический синдром, синдром Фелти

3. РА в сочетании с: деформирующим остеоартозом, диффузными болезнями соеди-нительной ткани, ревматизмом

4. Ювенильный артрит (включая болезнь Стилла) Серопози-тивный Серонега-тивный

Быстро прогресси-рующее. Медленно прогресси-рующее.

Без заметного прогресси-рования.

1. Низкая 2. Средняя 3. Высокая Ремиссия

1.Околосус-тавной остеопороз

2. Остеопороз + сужение щели (могут быть единич- ные узуры)

3. Остеопо-роз, сужение щели, множе- ственные узуры

4. То же + костные ан-килозы

А. Сохранена Б. Нарушена

1.Професси- ональная спо- собность сох- ранена

2. Професси- ональная спо- собность ут- рачена

3. Утрачена способность к самообслу- живанию

Оценка показателя в баллах

Задача

Больная Д., 42 года, работник банка. При госпитализации жалобы на

слабость, недомогание, повышение температуры до 37,30С, сухой кашель,

боли в коленных и локтевых суставах.

Анамнез заболевания: 3 месяца назад на голенях появились красноватые

пятна, болезненные при пальпации. Лечилась у терапевта, недели через 3-4

эти явления прошли, но чрез месяц они вновь появились. При флюорографическом обследовании органов грудной клетки были обнаружены изменения и больную направили в противотуберкулезный диспансер.

Анамнез жизни: контакт с больными туберкулезом отрицает.

Аллергологический анамнез без особенностей, заболеваний легких не было.

Из перенесенных заболеваний отмечает в детстве корь, несколько раз болела

Объективно: состояние удовлетворительное. На голенях проявления

узловатой эритемы и припухлость правого коленного сустава. Температура

тела 37,20 С. в органах дыхания патологии не обнаружено, сердце без

особенностей.

Общий анализ промывных вод бронхов: лейкоциты в небольшом количестве.

Исследование промывных вод бронхов на ВК методом флотации(3 анализа): микобактерии туберкулеза не найдены.

Общий анализ крови: Эр - 4,1 х 1012/л; Нв – 120 г/л; Л – 7,4 х 10 9/л; Э – 1 %; П

– 1 %; С – 80 %; Л – 11 %; М – 7 %; СОЭ – 21 мм/час.

Общий анализ мочи: б/о.

Реакция на пробу Манту с 2 ТЕ – гиперемия.

Обзорная R-грамма органов грудной клетки: синдром патологии срединной

тени: средостение расширено симметрично за счет увеличения

бронхопульмональной группы лимфоузлов. Лимфоузлы представляются в виде

крупных конгломератов. Корни легких расширены, контуры четкие. Справа в

S8 очаг Гона.

Ответ: Саркоидоз внутригрудных лимфоузлов.

Саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов (болезнь Шаумана – Бека - Бенье). Характеризуется образованием гранулем, которые в 97% случаев локализуются в органах дыхания. Но в процесс могут вовлекаться лимфатические узлы других внутренних органов и систем. Поэтому заболевание считается системным.

Саркоидоз не является инфекционным, поэтому заразиться им нельзя. Болеют лица молодого и среднего возраста, в основном женщины.

Этиология возникновения саркоидоза внутригрудных лимфатических узлов не известна. Одной из теорий развития является аномальный иммунный ответ. Саркоидоз, хроническое заболевание воспалительного характера. Механизм возникновения, которого заключается в повышении активности лимфоцитов, они начинают вырабатывать вещества вызывающие образования гранулем, что и является основой патологического процесса.
Классификация:
По стадии течения болезни:
- поражение только внутригрудных лимфатических узлов.
- поражение внутригрудных лимфатических узлов и легких.
- поражение легких ВГЛУ, легких с выраженными фиброзными изменениями.
По фазе развития болезни и осложнениям:
- фазы: активная, стабильная, и обратное развитие.
- течение заболевания: рецидивирующее, обратное развитие, благоприятное, и прогрессирующее.
- осложнения: образование стенозов бронхов, ателектаз легкого или его сегмента, развитие сердечной или легочной недостаточности.
- остаточные явления: эмфизема, плеврит, пневмосклероз.
Рентгенологические изменения:
- Нет изменений на рентгенограмме.
- Поражение внутригрудных лимфатических узлов, без вовлечения легочной ткани.
- Поражение лимфатических узлов, корней легких, средостенья. Паренхима легких вовлечена в патологический процесс.
- Поражение легких без вовлечения в процесс внутригрудных лимфатических узлов.
- Развитие необратимого фиброза легких.
Клиническая картина саркоидоза очень разнообразна. Зависит от стадии заболевания. В начале заболевания преобладают нарушение общего состояния, и легочная симптоматика может запаздывать. Больной впервые обращается к врачу с жалобами на боли в суставах, припухлости над ними, нарушения зрения, поражения кожи в виде узелковой эритемы. Из общей симптоматики есть жалобы на слабость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, и очень редко до 39 градусов, потливости, боли в мышцах, сухой кашель, отдышка.
При простукивании грудной клетки, как правило, изменения отсутствуют, но в ряде случаев, если внутригрудные лимфатические узлы больших размеров, то над ними отмечается укорочение перкуторного звука. Аускультативо могут, выслушиваются сухие и влажные мелкопузырчатые хрипы.
Изменения со стороны крови - увеличение СОЭ, цифры не высокие, понижение лейкоцитов (белых кровяных телец), повышение фракций альфа и гамма глобулинов, увеличение уровня кальция в крови. Туберкулиновая проба снижена.

Диагноз во многих случаях выставить не сложно, но для подтверждения используется биопсия и морфологическое исследование лимфатических узлов, при котором обнаруживаются характерные гранулемы.

Лечение заключается в том, что назначается глюкокортикоидные гормоны, при всех стадиях заболевания. Дозировка и длительность зависит от тяжести течения болезни. Если плохой терапевтический эффект то практикуется гормонально- цитостатическая терапия. Она заключается в добавлении к основному лечению плаквинила или делагила.

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ №2

Дифференцированная терапия.

Последний Римский III консенсус в 2006 году явился результатом работы 87 экспертов из 18 стран, на котором были определены Римские III критерии для функциональных гастродуоденальных расстройств.

Итак, согласно последним рекомендациям ведущих специалистов, к проявлениям функциональной диспепсии относятся эпигастральная боль, эпигастральное жжение, чувство полноты после еды и раннее насыщение (см. таблицу 1,2), при этом необходимо исключить органическую патологию.

Симптомы диспепсии и их определение (Римский III консенсус)

Симптом	Определение
Эпигастральная боль	Эпигастрием считается область между пупком и нижним отделом грудины, сбоку отграничивающаяся среднеключичными линиями. Боль определяется как субъективное неприятное ощущение; некоторые пациенты могут ощущать боль как повреждение ткани
Эпигастральное жжение	Жжение воспринимается как неприятное субъективное ощущение жара
Чувство полноты после еды	Неприятное ощущение, подобное длительному ощущению нахождения пищи в желудке
Раннее насыщение	Ощущение быстрого наполнения желудка после начала еды, непропорционально объему съеденной пищи, в связи с чем невозможно съесть пищу до конца.

Диагностические критерии 1 Функциональной диспепсии

Должны включать

1. Один или более из:

a. Беспокоящее (неприятное) чувство полноты после еды

b. Раннее насыщение

c. Эпигастральная боль

d. Эпигастральное жжение

2. Отсутствие данных об органической патологии (включая ФГДС), которая могла бы объяснить возникновение симптомов

1 – Соответствие критериям должно соблюдаться в течение не менее 3-х последних месяцев с началом проявлений не менее 6 месяцев перед диагностикой

Единственным доказанным механизмом развития функциональной диспепсии сегодня может считаться нарушение моторики желудка и двенадцатиперстной кишки.

Факторами риска возникновения функциональной диспепсии являются курение, алкоголь, прием некоторых лекарственных препаратов (к примеру, аспирин).

В качестве возможной причины развития данной патологии рассматривается желудочная гиперчувствительность (т.е. чрезмерная реакция на нормальной интенсивности раздражители). При этом как центральная, так и периферическая часть нервной системы может играть роль. У пациентов с функциональной диспепсией тревожность, беспокойство и депрессия встречаются чаще.

Типов.

К методам используемых в диагностики сахарного диабета относятся следующие критерии:

1. Характерные симптомы диабета (подробнее о симптомах можно проитать здесь...):

· Увеличение образования мочи;

· Постоянная жажда;

· Увеличение аппетита и потеря массы тела или наоборот быстрое значительное увеличение веса;

· Общая слабость;

· Головные боли;

· Нарушения сна;

· Утомляемость;

· Потливость; постоянный зуд кожи; тошнота;

· Инфекционные заболевания.

2. Лабораторные показатели уровней глюкозы, инсулина, гормонов.

3. Проводится с заболеваниями сопровождаемыми сходными симптомами, например несахарный диабет

4. Проводится для установления формы диабета

Задача

Больная М, 21 год.

Анамнез: 16.11.08 нормальные роды без осложнений. На 9-е сутки

кровотечение из половых путей. Abrasio cavi uteri – остатки плацентарной

ткани. В течение месяца рецидивы кровотечения, 5 гистероскопий с

выскабливанием полости матки, лапароскопическая перевязка внутренних

подвздошных артерий, релапароскопия по поводу внутрибрюшного

кровотечения.

Проводилась гемостатическая терапия: СЗП, трансамин, НовоСэвен 4,8 мгх2.

При исследовании гемостаза: АЧТВ 63 сек, ПИ 108%, ФГ 3,2%, А-III113%,

РФМК отр, D-димер 174 мкг/л, число и функция Тр–N

Переведена из акушерской клиники в отделение гематологии 17.12.08 с

диагнозом: 31 сутки после самопроизвольных родов. Состояние после

многократных хирургических вмешательств. Послеродовый эндометрит.

Постгеморрагическая анемия. ДВС-синдром. Выраженная гипокоагуляция

При обследовании: FVIII 1%, ингибитор 2ВЕ

Лечение и результаты

НовоСэвен 7,2 мг (100мкг/кг) и 4,8 мг через 2 часа – кровотечение

остановлено; рецидив кровотечения через 2 суток – 4,8 мг однократно.

Трансамин.

Антибиотики. Лечение анемии.

Иммунсупрессивная терапия не проводилась в связи с метроэндометритом,

низким титром ингибитора и высокой вероятностью спонтанной ремиссии.

Выписана на 25-е сутки без геморрагического синдрома. АЧТВ 100 сек, FVIII

0,8%, ингибитор 4ВЕ.

1. Ваш предполагаемый диагноз?

2. Интерпретация исследований гемостаза.

Председатель КМС ПДО

1. Приобретенная гемофилия, тяжелая форма.

2. Выраженная гипокоагуляция по тесту АПТВ, что свидетельствует о дефиците факторов внутреннего звена гемостаза (XII, XI, IX, VIII). Дефицит фактора VIII/

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ №3

Состояния).

Факторы риска	Поражение органов- мишеней
- величина пульсового АД (у пожилых) - возраст (мужчины > 55 лет; женщины > 65 лет) - курение - ДЛП: общий ХС >5,0 ммоль/л (190 мг/дл) или ХС ЛНП > 3,0 ммоль/л (115 мг/дл) или ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и < 1,2 ммоль/л (46 мг/дл) для женщин или ТГ > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) - глюкоза плазмы натощак 5,6-6,9 ммоль/л (102 - 125 мг/дл) - нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) - семейный анамнез ранних ССЗ (у мужчин < 55 лет; у женщин < 65 лет) - АО (ОТ > 102 см для мужчин и > 88 см для женщин) при отсутствии МС	ГЛЖ - ЭКГ: признак Соколова-Лайона > 38мм; ЭхоКГ: ИММЛЖ > 125 г/м 2 для мужчин и > 110 г/м 2 для женщин
Сосуды - УЗ признаки утолщения стенки артерии или атеросклеротические бляшки магистральных сосудов - скорость пульсовой волны от сонной к бедренной артерии > 12 м/с - лодыжечно/плечевой индекс < 0,9
Почки - небольшое повышение сывороточного креатинина: 115 - 133 мкмоль/л (1,3-1,5 мг/дл) для мужчин или 107 - 124 мкмоль/л (1,2 - 1,4 мг/дл) для женщин - низкая СКФ < 60 мл/мин/1,73м 2 (MDRD формула) или низкий клиренс креатинина менее 60 мл/мин (формула Кокрофта-Гаулта) - МАУ 30 - 300 мг/сутки; - отношение альбумин/креатинин в моче ≥ 22 мг/г (2,5 мг/ммоль) для мужчин и ≥ 31 мг/г (3,5 мг/ммоль) для женщин
Сахарный диабет	Ассоциированные клинические состояния
- глюкоза плазмы натощак > 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) при повторных измерениях - глюкоза плазмы после еды или через 2 часа после приема 75г глюкозы > 11,0 ммоль/л (198 мг/дл)	- ишемический МИ - геморрагический МИ - ТИА
Метаболический синдром Основной критерий - АО (ОТ > 94 см для мужчин и > 80 см для женщин) Дополнительные критерии: АД ≥ 140/90 мм ртст., ХСЛНП более 3,0 ммоль/л, ХС ЛВП менее 1,0 ммоль/л для мужчин или < 1,2 ммоль/л для женщин, ТГ более 1,7 ммоль/л, гипергликемия натощак ≥ 6,1 ммоль/л, НТГ - глюкоза плазмы через 2 часа после приема 75г глюкозы ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л Сочетание основного и 2-х из дополнительных критериев указывает на наличие МС	Заболевания сердца - ИМ - стенокардия - коронарная реваскуляризация - ХСН
Заболевания почек -диабетическая нефропатия - почечная недостаточность: сывороточный креатинин > 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) для мужчин и > 124 мкмоль/л (1,4 мг/дл) для женщин
Заболевания периферических артерий - расслаивающая аневризма аорты - симптомное поражение периферических артерий
Гипертоническая ретинопатия - кровоизлияния или экссудаты - отек соска зрительного нерва

Стратификация риска у больных АГ*

ФР, ПОМ и СЗ	АД (мм рт. cт.)
Высокое нормальное 130 - 139/85 - 89	АГ 1 степени140 - 159/90 - 99	АГ 2 степени160 - 179/100 - 109	АГ 3 степени> 180/110
Нет ФР	Незначимый	Низкий дополнительный риск	Средний дополнительный риск	Высокий дополнительный риск
1-2 ФР	Низкий дополнительный риск	Средний дополнительный риск	Средний дополнительный риск
≥ 3 ФР, ПОМ, МС или СД	Высокий дополнительный риск	Высокий дополнительный риск	Высокий дополнительный риск	Очень высокий дополнительный риск
АКС	Очень высокий дополнительный риск	Очень высокий дополнительный риск	Очень высокий дополнительный риск	Очень высокий дополнительный риск

Неотложная помощь.

Гипогликемия - состояние, при котором содержание сахара (глюкозы) в крови ниже нормы. В норме организм поддерживает уровень сахара в крови в до­вольно узком диапазоне (приблизительно от 4 до 6 ммоль/л). Если при сахарном диабетесодержание сахара в крови становится слишком высоким, то при гипогликемии оно, наоборот, ниже нормы. Снижение уровня сахара в крови вызывает расстройство функций многих систем организма. Особенно чувствителен в этом отношении мозг, так как глюкоза является основным источником энергии для клеток мозга. Мозг реагирует на понижение уровня сахара в крови и через нервную систему посылает сигнал в надпочечники, в ответ на это они выделяют адреналин. Благодаря адреналину накопленный гликоген начинает перерабатываться в глюкозу, и уровень ее в крови повышается. При резком падении уровня сахара могут нарушаться функции мозга.

Симптомы

Первая реакция организма на падение содержания сахара в крови - выделение адреналина из надпочечников и нервных окончаний. Адреналин стимулирует высвобождение сахара из запасов организма, одновременно вызывая симптомы тревоги: потоотделение, нервозность, дрожь, головокружение, сердцебиение и иногда чувство голода. При более тяжелой гипогликемии уменьшается поступление глюкозы в мозг, что приводит к головокружению, спутанному сознанию, утомляемости, слабости, головным болям, изменению поведения (его можно ошибочно принять за алкогольное опьянение), неспособности концентрировать внимание, расстройствам зрения, эпилептиформным судорогам и коме. Длительная гипогликемия вызывает необратимое повреждение мозга. И симптомы тревоги, и нарушения функций мозга могут начинаться медленно или внезапно, в течение нескольких минут, прогрессируя от легкого дискомфорта до тяжелой спутанности сознания или приступа паники. Наиболее часто это состояние встречается у людей, получающих инсулин или пероральные сахароснижающие препараты для лечения диабета. При наличии инсулинпродуцирующей опухоли поджелудочной железы такие симптомы обычно возникают рано утром, после ночного голодания, особенно если человек делает зарядку перед завтраком - и тем самым исчерпывает запасы сахара в крови. Сначала при такой опухоли бывают только случайные эпизоды гипогликемии, но в течение нескольких месяцев или лет они становятся более частыми и тяжелыми.

Все симптомы: утомляемость, головная боль, слабость, судороги,головокружение, дрожание рук (тремор), повышенная потливость

Причины

Гипогликемия наступает по разным причинам, в числе которых - чрезмерная секреция инсулина поджелудочной железой, слишком высокая доза инсулина или других препаратов у больного диабетом, расстройство функции гипофиза или надпочечников, нарушение углеводного обмена в печени. Достаточно тяжелой гипогликемией (вплоть до ступора) может сопровождаться алкогольное опьянение, как правило, у людей, давно злоупотребляющих алкоголем и пренебрегающих нормальным питанием, так как при таком режиме исчерпываются запасы углеводов в печени. Очень редко гипогликемия наступает у практически здоровых людей после длительной и напряженной физической нагрузки. Особая разновидность реактивной гипогликемии, встречающаяся у детей первого года жизни, вызывается продуктами, которые содержат фруктозу или галактозу (молочный сахар) либо аминокислоту лейцин. Фруктоза и галактоза препятствуют высвобождению глюкозы из печени; лейцин стимулирует избыточную выработку инсулина поджелудочной железой. В обоих случаях результатом является снижение уровня сахара в крови через некоторое время после употребления пищевых продуктов, содержащих эти вещества. У взрослых к реактивной гипогликемии может привести употребление алкоголя в сочетании с сахаром, например джин-тоника. Причиной гипогликемии бывает также чрезмерная выработка инсулина, что в свою очередь может быть следствием развития опухоли инсулинпродуцирующих клеток поджелудочной железы (инсулиномы) или, в редких случаях, увеличения общего количества этих клеток. Опухоли вне поджелудочной железы, вырабатывающие инсулиноподобный гормон, довольно редко вызывают гипогликемию. Гипогликемия может также возникать вследствие почечной или сердечной недостаточности, злокачественной опухоли, неадекватного питания, нарушения функции гипофиза или надпочечников, шока и тяжелой инфекции. Обширное поражение печени - например при вирусном гепатите, циррозе или злокачественной опухоли - также может сопровождаться гипогликемией.

Диагностика

Симптомы гипогликемии в редких случаях наблюдаются при уровне сахара в крови выше 2,8 ммоль/л; иногда, наоборот, для развития симптомов требуется очень значительное падение уровня сахара. Низкое содержание сахара в крови и наличие симптомов гипогликемии подтверждают диагноз. Если при повышении уровня сахара в крови в течение нескольких минут после приема внутрь сахара симптомы смягчаются, это тоже подтверждает диагноз. Чтобы исключить наличие инсулинпродуцирующей опухоли, бывает необходимо провести несколько измерений (каждые 4-8 часов) содержания инсулина в крови во время голодания (иногда до 72 часов

Список методов диагностик: компьютерная томография (кт),магнитно-резонансная томография (мрт),анализ крови на уровень глюкозы (сахара), глюкозотолерантный тест,гликогемоглобин

Лечение

Симптомы гипогликемии исчезают в течение нескольких минут после употребления сахара в любой форме - будь то леденец, таблетки глюкозы, стакан фруктового сока, молока (которое содержит лактозу, молочный сахар) или воды с несколькими столовыми ложками сахара. Тем, кто подвержен тяжелым эпизодам гипогликемии, рекомендуется на всякий случай иметь при себе глюкагон. Глюкагон - белковый гормон, образуемый островковыми клетками поджелудочной железы, который стимулирует выработку глюкозы из запасов углеводов (гликогена) в печени. Инъекция глюкагона обычно восстанавливает содержание сахара в крови в течение 5-15 минут.

Методы лечения: хирургическое вмешательство,лекарственная терапия, гормональная терапия, диета

Задача

Больная З., 36 лет, библиотекарь. При госпитализации предъявляла жалобы

на слабость, потливость, умеренную одышку, незначительный кашель со

скудной слизистой мокротой.

Анамнез заболевания: заболела 5 месяцев назад. Дважды лечилась у

терапевта по поводу острого бронхита. После кратковременного улучшения

самочувствия вновь появились те же симптомы, но стали более выраженными.

При R-логическом обследовании органов грудной клетки выявлены

изменения.

Анамнез жизни: в подростковом возрасте перенесла туберкулез легких.

Страдает хроническим холециститом. Аллергологический анамнез – на

цитрусовые зуд кожи. Гинекологом осмотрена 3 мес. назад – б/о.

Флюорографию проходит ежегодно – б/о.

Объективно: состояние удовлетворительное, ожирение I-II ст. Кожные

покровы чистые, влажные. Грудная клетка правильной формы, обе половины

сторон. При перкуссии легочный звук, аускультативно - дыхание ослаблено, в

нижних отделах единичные влажные мелкопузырчатые хрипы. При

пальпации живота болезненность в правом подреберье. По другим системам –

б/о.Общий анализ мокроты: слизистая, вязкая, лейкоциты в небольшом

количестве, эпителиальные и альвеолярные клетки.

Исследование мокроты на ВК методом флотации (3 анализа): микобактерии

туберкулеза не найдены.

Общий анализ крови: Эр – 4,4 х 1012/л; НВ – 134 г/л; Л – 7,7 х 109/л; Э – 1 %; П

– 3 %; С – 76 %; Л – 15 %; М – 5 %; СОЭ – 23 мм/ч.

Проба Манту с 2 ТЕ – реакции нет.

На обзорной R-грамме органов грудной клетки:c обеих сторон определяется

мелкосетчатая деформация легочного рисунка и тяжистые тени по ходу

сосудов, очаговоподобные тени. Незначительное двустороннее увеличение

бронхопульмональных лимфоузлов. В корнях определяются кальцинаты.

Сердце б/о.

Ответ: Саркоидоз легких.

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ №4

Диагноз болезни Бехтерева.

Утренние боли и скованность в пояснице и спине, следует исключить болезнь Бехтерева. Для ранней диагностики болезни Бехтерева мы выполняем рентгеновские снимки в специальных проекциях и лабораторные исследования, включая генетические.

Симптомы поражения позвоночника:

1. Важным ранним симптомом является боль и скованность в поясничном отделе позвоночника; часто, возникая ночью и усиливаясь к утру, это может длиться более 2 часов после пробуждения и уменьшается после физических упражнений, горячего душа. Днем боль и скованность в позвоночнике при болезни Бехтерева отмечаются в состоянии покоя, в утренние часы и уменьшаются при движении, иногда исчезая во второй половине дня. Поражение позвоночника - обязательный симптом.

2. С течением болезни воспалительный процесс с болями и скованностью распространяется на вышележащие отделы позвоночника.

3. Постепенно происходит сглаживание физиологических изгибов позвоночника и формирование патологического кифоза (сутулости) грудного отдела, так что в ряде случаев правильный диагноз можно поставить «на расстоянии», по характерной позе больного. Течение этой формы болезни обычно медленное, многолетнее, с периодами обострений и улучшений.

4. Как реакция на воспалительный процесс в области позвоночника возникает болезненное напряжение мышц спины.

5. В поздних стадиях, при отсутствии лечения, ограничение подвижности в позвоночнике усугубляется за счёт сращения суставов позвонков и окостенения межпозвонковых дисков, с формированием межпозвонковых "мостиков", хорошо заметных на рентгеновских снимках.

Симптомы поражения суставов:

1. Важным проявлением болезни Бехтерева является воспаление суставов крестца - сакроилеит. При этом боль может ощущаться глубоко в ягодицах. Боль часто принимают за симптом радикулита или грыжи межпозвонкового диска, воспаление седалищного нерва.

2. Более чем у половины больных с болезнью Бехтерева отмечается поражение суставов конечностей, чаще всего тазобедренных и плечевых. Боли и скованность в суставах, также как и в позвоночнике, интенсивнее в первой половине дня.

3. Реже встречается воспаление и припухлость мелких суставов кистей и стоп. Период воспаления суставов ко

А.С.Ф. Лок , Отделение гастроэнтерологии, Медицинский центр Мичиганского университета,
Эн Арбор, Мичиган , США,
Б.Дж. МакМахон , Программа по изучению вирусного гепатита, Медицинский центр Аляски и Программа Арктических исследований, Анкораж, Аляска, США

Предисловие

Данные практические рекомендации были созданы для того, чтобы помочь врачам-клиницистам и другим медицинским работникам в диагностике и ведении пациентов с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (HBV). Они разработаны с целью оптимизировать подходы к ведению пациентов с хроническим гепатитом В. Представленные рекомендации не претендуют на роль единственно приемлемого и правильного руководства по ведению и лечению таких пациентов. В связи с имеющимися в каждом конкретном клиническом случае особенностями терапии, практические рекомендации не могут являться единственным приемлемым стандартом по ведению пациентов с хроническим гепатитом В и должны совершенствоваться по мере поступления новых данных.

Настоящие практические рекомендации были разработаны и одобрены Комитетом по созданию практических рекомендаций Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Они должны восприниматься исключительно как рекомендации, а не как стандарт оказания медицинской помощи. Данные, использованные для разработки рекомендаций, были получены в результате обзора литературы, касающейся особенностей естественного течения, диагностики и лечения хронического гепатита В. Более того, при создании рекомендаций были использованы материалы последнего симпозиума Ассоциации национальных институтов здоровья (США) “Ведение пациентов с гепатитом В 2000” . Каждая предлагаемая рекомендация отнесена к определенной категории в зависимости от качества доказательств в соответствии с рейтинговой системой, приведенной в таблице 1 .

	Определение
	Доказательства получены из нескольких хорошо организованных рандомизированных контролируемых клинических исследований, в каждом из которых была использована статистически достоверная выборка
	Доказательства получены как минимум из одного крупного хорошо организованного клинического исследования с/без рандомизации; из исследований на больших группах населения или контролируемых аналитических исследований; или из хорошо организованного мета-анализа
	Доказательства основаны на клиническом опыте или получены из описательных исследований или официальных докладов экспертных комитетов
	Доказательства получены из неуточненных источников

Примечание: приведенные определения качества доказательств являются модифицированными Комитетом по созданию практических рекомендаций Американского общества по изучению заболеваний печени категориями, взятыми из стандартов качества, разработанных Американским обществом по инфекционным болезням .

Введение

В настоящее время во всем мире насчитывается 350 миллионов человек с хронической HBV-инфекцией . В США зарегистрировано 1,25 миллионов носителей вируса гепатита В, являющихся по определению “лицами, у которых на протяжении более чем 6 месяцев в сыворотке крови обнаруживается HBsAg” . Носители вируса гепатита B представляют собой группу высокого риска по развитию цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) . Несмотря на то, что у большинства пациентов с HBV-инфекцией не возникает осложнений, характерных для хронического гепатита В, однако у 15-40% из них в определенные периоды жизни развиваются тяжелые нарушения со стороны печени .

1. Обследование пациентов с хронической HBV-инфекцией
2. Профилактика HBV-инфекции
3. Роль системы контроля за распространенностью ГЦК;
4. Лечение хронического гепатита В.

Вирус гепатита В

Вирус гепатита В принадлежит к семейству гепаднавирусов. Геном вируса гепатита В представляет собой релаксированную кольцевую частично двухцепочечную молекулу ДНК размером приблизительно в 3200 пар оснований. В его составе имеется 4 частично перекрывающихся открытых рамки считывания, кодирующие синтез антигенов оболочки (pre S/S), белков сердцевины, или нуклеокапсида вируса (precore/core), маркер синтеза ДНК-полимеразы и синтез протеина X . Открытая рамка считывания pre S/S кодирует синтез больших, средних и малых поверхностных протеинов. Открытая рамка считывания precore/core транслируется в precore полипептид, который в дальнейшем модифицируется в растворимый белок – HВeAg (е антиген вируса гепатита В), и нуклеокапсидный белок – HВcAg (сердцевинный антиген вируса гепатита В). Было установлено, что мутации core promoter и рамки считывания precore приводят к снижению или полному прекращению продукции HBeAg . Полимераза функционирует как обратная транскриптаза, а также как ДНК-полимераза. Протеин X является мощным трансактиватором и, возможно, принимает участие в процессе канцерогенеза в печени.

Цикл репликации вируса гепатита В начинается с прикрепления вириона к поверхности гепатоцита. Затем внутри ядра гепатоцита завершается синтез недостающего участка плюс-цепи ДНК вируса, и вирусный геном трансформируется в ковалентнозамкнутую кольцевую ДНК (cccДНК). CccДНК является матрицей для синтеза прегеномной РНК, с которой путем обратной транскрипции синтезируется минус-цепь молекулы ДНК вируса. Существует 2 возможных пути накопления в организме cccДНК HBV: проникновение в гепатоцит новых вирусных частиц или транслокация вновь синтезированной ДНК вируса из цитоплазмы гепатоцита. Большинство изученных до настоящего времени противовирусных препаратов или совсем не влияют на ковалентнозамкнутую кольцевую молекулу ДНК или обладают на нее слабым действием . Этим объясняется быстрое повторное появление в сыворотке крови HBV ДНК после прекращения противовирусной терапии.

Эпидемиология гепатита В

Несмотря на то, что лица с хронической HBV-инфекцией встречаются во всех частях мира, вирус гепатита В наиболее широко распространен в Азии, странах Южнотихоокеанского региона, Южной и Центральной Африке, среди отдельных групп коренного населения, живущего за полярным кругом (Аляска, Гренландия, Северная Канада), Австралии, Новой Зеландии, в странах Южной Америки и Среднего Востока . HBV-инфекция также широко распространена среди некоторых групп населения в развитых странах, таких как иммигранты из эндемичных по гепатиту В регионов, гомосексуалисты, внутривенные наркоманы, лица, ведущие беспорядочную половую жизнь . В некоторых частях земного шара, таких как Китай и Южная Африка, гепатоцеллюлярная карцинома, ассоциированная с HBV-инфекцией, является одним из ведущих онкологических заболеваний у мужчин . В таблице 2 представлены данные по частоте выявления серологических маркеров HBV-инфекции в тех группах населения, которые должны подвергаться массовому скринингу на HBV-инфекцию и проведению иммунопрофилактики в случае выявления среди них серонегативных лиц.

Таблица 2. Частота выявления серологических маркеров HBV-инфекции в группах населения, подлежащих скринингу на HBV-инфекцию

Путями передачи вируса гепатита В являются парентеральный, половой, перинатальный, а также контактно-бытовой, реализующийся, вероятно, при тесном контакте с открытыми повреждениями и ранами, и распространенный особенно среди детей, проживающих в эндемичных регионах с высокой распространенностью HBV-инфекции . Вирус гепатита В может длительное время сохраняться вне организма, а HBeAg-позитивные лица с HBV-инфекцией при наличии открытых ран и их контакте с поверхностями окружающей среды способны оставлять на них большое количество (107-109) вирусных частиц . Риск развития хронической HBV-инфекции после инфицирования вирусом гепатита В колеблется от 90% у новорожденных, родившихся от HBeAg-позитивных матерей, до 25-30% у грудных детей и детей в возрасте до 5 лет, и составляет менее 10% у взрослых . Кроме того, вероятность трансформации острого вирусного гепатита В в хронический намного выше у лиц с иммунодефицитными состояниями .

Группы населения, которые должны подвергаться скринингу на HBV-инфекцию :

лица, родившиеся в эндемичных регионах с высокой распространенностью вируса гепатита В, гомосексуалисты, внутривенные наркоманы, пациенты на гемодиализе, ВИЧ-инфицированные, беременные женщины, а также члены семьи, лица, проживающие в тесном контакте и лица, имевшие половые контакты с пациентами с HBV-инфекцией (II).

Терминология и естественное течение хронической HBV-инфекции

В таблице 3 приведены общепринятые определения и диагностические критерии, касающиеся HBV-инфекции, принятые на симпозиуме Ассоциации национальных институтов здоровья (США) “Ведение пациентов с гепатитом В 2000”.

Таблица 3. Основные клинические термины и определения, связанные с HBV-инфекцией

Определения
Хронический гепатит В	Хроническое воспалительно-некротическое заболевание печени, связанное с персистирующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В. Хронический гепатит В подразделяется на HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный гепатит В.
“Носительство HBsAg”	Персистирующая HBV-инфекция печени без выраженного воспалительно-некротического процесса.
Разрешившийся гепатит В	Перенесенная HBV-инфекция с отсутствием в дальнейшем вирусологических, биохимических или гистологических доказательств активности вирусной инфекции или патологического процесса в печени.
Обострение или рецидив гепатита В	Периодическое повышение уровня печеночных аминотрансфераз более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем.
Реактивация гепатита В	Повторное развитие воспалительно-некротического процесса в печени у пациентов, находившихся в фазе “носительства HBsAg”, или перенесших гепатит В.
Элиминация HBeAg	Исчезновение HBeAg из крови у ранее HBeAg-позитивных пациентов.
Сероконверсия HBeAg	Исчезновение HBeAg и появление анти-HBe в крови у ранее HBeAg-позитивных и анти-HBe-негативных пациентов, сопровождающееся снижением уровня HBV ДНК <10 5 копий/мл.
Реверсия HBeAg	Повторное появление в крови HBeAg у ранее HBeAg-негативных и анти-HBe-позитивных пациентов.
Диагностические критерии
Хронический гепатит В	2. Уровень HBV ДНК в сыворотке крови >10 5 копий/мл 3. Постоянно или периодически повышенный уровень АЛТ/АСТ в сыворотке крови 4. Гистологическая картина хронического гепатита по данным биопсии печени (гистологический индекс активности воспалительно-некротического процесса в печени ≥4) 1
“Носительство HBsAg”	1. Наличие в крови HBsAg более 6 месяцев 2. Отсутствие в крови HBeAg и наличие анти-HBe 3. Уровень HBV ДНК в сыворотке крови <10 5 копий/мл 4. Нормальный уровень АЛТ/АСТ в сыворотке крови при повторном определении 5. Отсутствие гистологической картины гепатита по данным биопсии печени (гистологический индекс активности воспалительно-некротического процесса в печени <4) 1
Разрешившийся гепатит В	1. Перенесенный острый или хронический гепатит В в анамнезе или наличие в крови анти-HBc ± анти-HBs 2. Отсутствие в крови HBsAg 3. Отсутствие HBV ДНК в сыворотке крови 2 4. Нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови

1 Необязательный критерий
2 Очень низкие уровни HBV ДНК могут определяться высокочувствительным методом ПЦР

Наиболее широко используемым определением термина “носительство HBV-инфекции” является следующее: “выявление в сыворотке крови пациента HBsAg на протяжении как минимум 6 месяцев”. Необходимо помнить, что в отдельных случаях процесс элиминации HBsAg из организма после перенесенной острой инфекции может затягиваться и занимать промежуток времени на несколько месяцев больший, однако HBsAg не должен определяться в сыворотке крови уже через 1 год после перенесенной острой HBV-инфекции . На начальном этапе развития хронической HBV-инфекции в сыворотке крови присутствует HBeAg и определяются высокие уровни HBV ДНК. У большинства пациентов с HBV-инфекцией в конечном итоге из крови исчезает HBeAg и появляются антитела к HBeAg (анти-HBe) . У большинства пациентов, у которых произошла сероконверсия HBeAg в анти-HBe, концентрация HBV ДНК в сыворотке крови снижается до уровня, не определяемого неамплификационными методами (~10 5 копий/мл), возвращается к нормальным значениям уровень аланин-аминотрансферазы (АЛТ), снижается активность воспалительного и некротического процессов в печени . Однако у некоторых пациентов заболевание принимает персистирующий характер или рецидивирует спустя некоторое время после периода отсутствия активных проявлений. У большинства из этих пациентов определяются мутации в core promoter или precore участке ДНК вируса.

В настоящее время установлено существование 3-х серологических типов хронической HBV-инфекции. Для стран Азии и Океании, где хроническая HBV-инфекция по меньшей мере в 50% случаев является результатом перинатального инфицирования HBV, характерно более длительное сохранение в крови HBeAg и развитие сероконверсии у большинства пациентов в более старшем возрасте, после достижения совершеннолетия (тип 1) . Среди лиц с HBV-инфекцией, приобретенной в перинатальном периоде, большой процент HBeAg-позитивных пациентов имеют высокое содержание HBV ДНК в сыворотке крови при нормальном уровне АЛТ . Считается, что эти пациенты находятся в фазе “иммунологической толерантности”. У многих из них в дальнейшем развивается HBeAg-позитивный хронический гепатит В с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови, и уже в более старшем возрасте они описываются как серологический тип 2 . В странах Южной и Центральной Африки, на Аляске и в Средиземноморском регионе передача вируса гепатита В происходит, как правило, от человека к человеку в детском возрасте, в то время как перинатальный путь инфицирования является менее распространенным (тип 2) . В этих популяциях большинство HBeAg-позитивных детей имеют повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови, а сероконверсия HBeAg в анти-HBe обычно происходит в пубертатном периоде или вскоре после его начала. Серологический тип 3 встречается, как правило, у пациентов, которые стали HBV-инфицированными, уже будучи взрослыми. Этот тип сходен с типом 2 и наиболее широко распространен в развитых странах, где преобладающим путем передачи инфекции являются половые контакты (тип 3) . Характерные особенности серологического типа 3 в настоящее время мало изучены, но в то же время установлено, что у пациентов с высоким уровнем HBV ДНК в сыворотке крови, как правило, наблюдается патологический процесс в печени .

В странах Азии и Океании среди взрослого населения, имеющего повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови, а также среди пациентов всех возрастных групп с HBV-инфекцией, приобретенной в детском возрасте или во взрослом состоянии, частота элиминации HBeAg из организма составляет в среднем от 8% до 12% в год . Частота элиминации HBeAg намного ниже у детей в странах Азии (большинство из которых имеют нормальные уровни АЛТ в сыворотке крови) , а также у лиц с иммунодефицитными состояниями . В самом крупном проспективном исследовании, проведенном на Аляске, в которое были включены 1536 детей и взрослых с HBV-инфекцией, наблюдавшихся в течение 12 лет, спонтанная элиминация HBeAg из организма отмечалась у 45% пациентов через 5 лет и у 80% спустя 10 лет . В исследованиях, проведенных на Тайване и в Италии, в которые были включены дети с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови, не получавшие лечения, спонтанное исчезновение HBeAg из организма через 3 года и 5 лет наблюдалось соответственно у 50% и 70% исследованных детей . Старший возраст и повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови являются предикторами элиминации HBeAg из организма. Исчезновение HBeAg из организма может также наблюдаться после обострения гепатита, которое проявляется повышением содержания АЛТ в сыворотке крови .

Большинство пациентов с HBV-инфекцией, у которых произошла сероконверсия HBeAg, в последующем остаются HBeAg-негативными и анти-HBe-позитивными с нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови и отсутствием воспалительного и некротического процессов в печени или их минимальной активностью. Такое состояние было названо “носительством HBsAg” . Течение и исход носительства HBsAg, как правило, но не без исключения, имеют доброкачественный характер и зависят от длительности и тяжести предшествующего хронического гепатита.

В связи с тем, что в различные периоды хронической HBV-инфекции, имеются колебания уровня АЛТ и концентрации HBV ДНК в сыворотке крови, пациентам до того, как они будут признаны носителями HBsAg, с определенным интервалом в последующем должны проводиться стандартные диагностические тесты. У 20% носителей HBsAg могут развиваться обострения гепатита, которые подтверждаются повышением уровня АЛТ в сыворотке крови в 5-10 раз по сравнению с верхней границей нормы с/без реверсии анти-HBeHBeAg . Повторные рецидивы или реактивация вируса могут способствовать развитию прогрессирующего фиброза печени.

HBeAg-негативный хронический гепатит, характеризующийся высоким уровнем HBV ДНК в сыворотке крови, определяемым неамплификационными методами и активностью воспалительно-некротических процессов в печени, встречается во всех странах мира, однако наиболее широко распространен в Средиземноморском регионе и странах Азии . Большинство пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В инфицированы штаммами вируса гепатита В, имеющими мутации в core promoter или precore участках генома . Наиболее распространенная мутация precore участка ДНК, G1896A, приводит к появлению преждевременного терминального кодона в последовательности, кодирующей синтез precore антигена, и таким образом, блокирует продукцию HBeAg . Эта мутация обычно характерна для генотипа D HBV, который преобладает в странах Средиземноморского региона и редко связана с генотипом А HBV, который широко распространен в США и странах Северо-западной Европы . Наиболее распространенная мутация core promoter участка, А1762Т + G1764А, нарушает процесс транскрипции РНК с precore последовательности ДНК, и снижает, тем самым, продукцию HBeAg . Существуют также различия в клинической картине HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного хронического гепатита В . Пациенты с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В имеют тенденцию к более низкому содержанию HBV ДНК в сыворотке крови и более высокую вероятность волнообразного течения заболевания, характеризующегося постоянно повышенным или колеблющимся уровнем АЛТ в сыворотке крови .

Элиминация HBsAg из крови ежегодно регистрируется приблизительно у 0,5% носителей HBsAg; у большинства из них происходит сероконверсия HBsAg анти-HBs . Несмотря на это, у 50% этих пациентов после исчезновения HBsAg в крови могут обнаруживаться низкие уровни HBV ДНК, определяемые только методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) . Значимость обнаружения в сыворотке крови очень низких уровней HBV ДНК остается неизвестной.

В одном популяционном исследовании, в которое были включены носители HBsAg, было установлено, что частота развития у них декомпенсированного цирроза печени составляет 0,5 случаев на 1000 лет. В то же время у носителей HBsAg, наблюдающихся в медицинских центрах, частота развития цирроза достигает 2-3% в год, что, возможно, связано с наличием у них сопутствующего хронического гепатита . К прогностическим факторам развития цирроза печени относятся: наличие в крови HBeAg, старший возраст пациента и повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови . Для пациентов с компенсированным циррозом печени 5- и 10-летняя выживаемость составляют соответственно 84% и 68% . У носителей HBsAg c декомпенсированным циррозом 5-летняя выживаемость составляет всего 14% . Факторами риска развития декомпенсации у пациентов с циррозом печени являются: наличие в крови HBeAg и отсутствие ответа на лечение интерфероном . Показатели 5-летней выживаемости при компенсированном циррозе печени оказываются значительно выше у HВeAg-негативных пациентов (97%) по сравнению с HBeAg-позитивными пациентами (72%) . Спонтанное или связанное с противовирусной терапией исчезновение из крови HBeAg снижает риск развития печеночной недостаточности и повышает выживаемость пациентов .

К факторам риска развития ГЦК у пациентов с хронической HBV-инфекцией относятся: мужской пол, наличие в семейном анамнезе случаев ГЦК, старший возраст, цирроз печени, а также коинфекция вирусом гепатита С (HCV) . Важно отметить, что несмотря на то, что ГЦК наиболее часто встречается у пациентов с циррозом печени, в 30-50% случаев ГЦК, ассоциированная с вирусом гепатита В, развивается при отсутствии цирроза . Элиминация HBsAg снижает риск развития печеночной недостаточности и, возможно, риск возникновения ГЦК , однако последняя может развиваться и у HBsAg-негативных пациентов при условии длительного предшествующего носительства HBsAg .

Коинфекция HCV или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), обычно встречается у внутривенных наркоманов . Сочетание HBV- и ВИЧ-инфекции регистрируется также у гомосексуалистов. У пациентов с сочетанной хронической HBV- и HCV-инфекцией может иметь место более быстрое прогрессирование патологического процесса в печени и, кроме того, для них характерен более высокий риск развития ГЦК по сравнению с пациентами с изолированной HBV-инфекцией . Для пациентов с сочетанной HBV- и ВИЧ-инфекцией характерно более высокое содержание HBV ДНК в сыворотке крови, более низкая частота спонтанной сероконверсии HBeAg в анти-HBe и более тяжелое течение заболевания .

Вирус гепатита D (HDV) представляет собой сателлитный вирус, синтез белков внешней оболочки которого зависит от присутствия в гепатоцитах вируса гепатита В . Сочетанная HBV/HDV-инфекция наиболее широко распространена в Средиземноморском регионе и некоторых странах Южной Америки. Появление доступных вакцин против вирусного гепатита В, а также проведение массовых образовательных программ по вопросам предотвращения передачи HBV-инфекции привели к значительному снижению распространенности HDV-инфекции в последнее десятилетие . HDV-инфекция может протекать в 2-х формах. Одна из них обусловлена одновременным инфицированием вирусами гепатита B и D (коинфекция), что обычно приводит к более тяжелому течению острого гепатита с более высоким уровнем летальности по сравнению с изолированным острым гепатитом В , но значительно реже вызывает развитие хронической инфекции. Другая форма является результатом суперинфекции HDV у пациента с HBV-инфекцией. Суперинфекция HDV может манифестировать как тяжелый “острый” гепатит у ранее бессимптомных носителей вируса гепатита В или проявляться в виде обострений предсуществующего хронического гепатита В. В отличие от коинфекции, суперинфекция HDV у HBV-инфицированных пациентов почти во всех случаях приводит к развитию хронической инфекции, вызванной обоими вирусами. У пациентов с хронической формой сочетанной HBV/HDV-инфекции чаще, по сравнению с пациентами с изолированной хронической HBV-инфекцией, регистрируются случаи развития цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы .

Обследование и ведение пациентов с хронической HBV-инфекцией

Первичное обследование

Первичное обследование пациентов с хронической HBV-инфекцией должно включать в себя тщательный сбор анамнеза и физическое обследование, при этом особое внимание следует уделять выявлению факторов риска развития сочетанной инфекции, употребления пациентом алкоголя, а также выявлению в семейном анамнезе случаев HBV-инфекции и рака печени. Лабораторные методы исследования должны включать в себя оценку характера патологических процессов в печени, определение маркеров репликации вируса гепатита В, а также тесты для выявления коинфекции вирусами гепатита С, D и ВИЧ у пациентов, относящихся к группе риска (табл. 4). Кроме того, следует провести вакцинацию против вирусного гепатита А согласно схемам, рекомендованным Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) для лиц с хроническим гепатитом В . Перед проведением вакцинации необходимо определить наличие в крови пациента антител к вирусу гепатита А (всех классов или только IgG) при условии, что распространенность инфекции в данной популяции составляет выше 33% .

1. всем лицам с хроническим гепатитом В, не иммунизированным против гепатита А, следует ввести 2 дозы вакцины против гепатита А с интервалом от 6 до 18 месяцев.

Таблица 4. Обследование пациентов с хронической HBV-инфекцией

Первичное обследование Анамнез и физическое обследование Лабораторные методы исследования, позволяющие оценить характер процесса в печени – развернутый общий анализ крови с определением количества тромбоцитов, определение активности ферментов печеночного комплекса, протромбиновое время Методы определения репликативной активности HBV – определение в крови HBeAg/анти-HBe, HBV ДНК Методы обследования, позволяющие исключить другие причины заболевания печени – определение в крови анти-HCV, анти-HDV Методы, используемые для скрининга на ГЦК – тест на альфа-фетопротеин; УЗИ у пациентов группы высокого риска Биопсия печени с целью определения степени активности и стадии процесса – у пациентов, соответствующих критериям хронического гепатита

Приблизительный план дальнейшего наблюдения пациентов, не нуждающихся в лечении Пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, содержанием в крови HBV ДНК >10 5 копий/мл и нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови Определение уровня АЛТ каждые 3-6 месяцев При повышении уровня АЛТ более чем в 1-2 раза по сравнению с верхней границей нормы – повторный контроль уровня АЛТ каждые 1-3 месяца При повышении уровня АЛТ более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы в течение 3-6 месяцев, наличии HBeAg в крови и содержания HBV ДНК в сыворотке крови >10 5 копий/мл – рассмотреть вопрос о проведении биопсии печени и назначении лечения Проведение скрининга на ГЦК в гуппах риска Пациенты в фазе “носительства HBsAg” Определение уровня АЛТ каждые 6-12 месяцев При повышении уровня АЛТ более чем в 1-2 раза по сравнению с верхней границей нормы – определить концентрацию HBV ДНК в сыворотке крови и исключить другие причины заболевания печениПроведение скрининга на ГЦК в группах риска

В настоящее время не разработано оптимального метода оценки уровня HBV ДНК в сыворотке крови, который мог бы применяться при первичном обследовании пациента с хронической HBV-инфекцией. Произвольное значение, соответствующее >10 5 копий ДНК в 1 мл, было выбрано в качестве диагностического критерия хронического гепатита В на последнем симпозиуме Ассоциации национальных институтов здоровья США по проблемам гепатита В . Тем не менее, до сих пор существует ряд проблем, связанных с использованием этого критерия. Во-первых, существующие методы количественного определения HBV ДНК недостаточно стандартизированы (табл. 5) . Во-вторых, для некоторых пациентов с хроническим гепатитом В характерны колебания уровня HBV ДНК в сыворотке крови, который иногда снижается до <10 5 копий/мл. В-третьих, пороговый уровень HBV ДНК в сыворотке крови, который служит показателем прогрессирования патологического процесса в печени, до настоящего времени неизвестен. Количественные амплификационные методы позволяют обнаруживать содержание HBV ДНК, составляющее менее 10 2 копий/мл, однако результаты, полученные с использованием этих методов, должны интерпретироваться с большой осторожностью в связи с отсутствием четких представлений о клинической значимости обнаружения в крови низких уровней ДНК вируса. С учетом современных знаний и существующих критериев хронического гепатита В подходящими для первичного обследования пациентов с хронической HBV-инфекцией можно считать количественные неамплификационные методы, имеющие порог чувствительности, составляющий от 10 5 до 10 6 копий ДНК вируса в 1 мл.

Таблица 5. Сравнительная характеристика методов количественного определения HBV ДНК

Название метода (произво-дитель)	Объем образца	Чувствитель- ность 1		Линейность, копий/мл	Определяемые генотипы	Коэффи-циент вариации
		Пг/ мл	Копий/мл
Branched DNA (Bayer)			7´10 5	7´10 5 -5´10 9	A, B, C, D, E, F
Hybrid capture (Digene)	30 мкл 1 мкл			2´10 5 -1´10 9 5´10 3 -3´10 6
Liquid hybridization (Abbott)				5´10 5 -1´10 10	Генотип D определяется лучше, чем генотип А
PCR-Amplicor (Roche)				4´10 2 -1´10 7 Cobas: - 10 5 Taqman:-10 10	(A), B, C, D, E
Molecular Beacons						5-10%

1 1 пг HBV ДНК = 283000 копиям (~3´10 5 вирусных геномов)
2 Скорректированный порог выявления

Биопсия проводится с целью оценки степени поражения печени, а также для исключения других возможных причин имеющегося патологического процесса. Международная группа экспертов предложила включать в гистологический диагноз хронического гепатита следующие разделы: этиологию заболевания, степень активности некротического и воспалительного процессов в печени и степень выраженности и распространенности фиброза . Было разработано несколько систем числовой оценки, которые позволяют проводить статистические сравнения активности воспалительно-некротического процесса в печени и степени выраженности фиброза . Результаты гистологического исследования могут также помочь в определении прогноза заболевания . Однако необходимо знать, что гистологическая картина печени может значительно улучшаться у пациентов со стойким ответом на противовирусную терапию, а также у пациентов со спонтанной сероконверсией HBeAg. С другой стороны, гистологическая картина печени может быстро ухудшаться у пациентов с рецидивирующим течением заболевания или реактивацией гепатита. Биоптаты печени могут быть использованы для иммуногистохимического исследования c целью обнаружения HBsAg и HBcAg в тканях печени.

Наблюдение пациентов, не нуждающихся в противовирусной терапии

HBeAg-позитивные пациенты с высоким содержанием HBV ДНК и нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови. Эти пациенты должны проходить обследование 1 раз в 3-6 месяцев (табл. 4). В целом, проведение биопсии печени не является необходимой процедурой, если пациенту не предполагается назначение противовирусной терапии. Более частое обследование следует проводить в том случае, если у пациента отмечается повышение уровня АЛТ в сыворотке крови. Имеются сообщения о том, что перед спонтанной элиминацией HBeAg из крови у 40% пациентов могут развиваться обострения заболевания . Пациентам, которые остаются HBeAg-позитивными, и сохраняют уровень HBV ДНК в сыворотке крови >10 5 копий/мл после периода повышенного уровня АЛТ длительностью от 3 до 6 месяцев, следует рассмотреть вопрос о проведении биопсии печени и назначении противовирусной терапии.

1. HBeAg-позитивные пациенты с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови могут наблюдаться в течение 3-6 месяцев перед тем как им будет назначена противовирусная терапия, в связи с возможностью возникновения у них спонтанной сероконверсии HBeAg анти-HBe (III).

2. Пациенты, соответствующие критериям хронического гепатита В (содержание HBV ДНК в сыворотке крови >10 5 копий/мл и постоянно или периодически повышенный уровень печеночных аминотрансфераз), в дальнейшем должны наблюдаться в зависимости от результатов биопсии печени (III).

3. Пациенты, являющиеся носителями HBsAg, должны находиться под наблюдением с периодическим определением у них биохимических показателей активности процесса в печени в связи с тем, что заболевание может перейти в активную фазу даже после многих лет неактивного состояния (III).

Консультирование пациентов и профилактика гепатита В

Пациенты с хронической HBV-инфекцией должны быть проконсультированы по вопросам изменения их образа жизни и предотвращения передачи вируса другим лицам. В настоящее время не существует специфических диетических мероприятий, которые бы обладали каким-либо эффектом на прогрессирование хронического гепатита В. Тем не менее, со злоупотреблением алкоголем (употребление >40 г в сутки в пересчете на чистый спирт) связано повышение уровня АЛТ в сыворотке крови и развитие цирроза печени . Более того выявлено, что развитие цирроза печени и ГЦК у лиц с хроническим гепатитом В, злоупотребляющих алкоголем, наблюдается в более молодом возрасте .

HBV-инфицированные должны быть проконсультированы в отношении риска передачи вируса другим лицам. Рекомендации должны касаться соблюдения мер предосторожности для предотвращения передачи вируса во время половых контактов, перинатальным путем, а также случайной передачи вируса путем контаминации предметов окружающей среды при попадании на них крови. Лица, проживающие в тесном контакте с носителями HBV-инфекции, составляют группу повышенного риска по развитию HBV-инфекции, в связи с чем они должны быть вакцинированы против гепатита В, но только при наличии у них отрицательных результатов исследования на серологические маркеры HBV-инфекции . Также следует проводить скрининг с определением в крови HBsAg и анти-HBs. Положительные результаты исследования на наличие антител к HBcAg не позволяют провести дифференциальный диагноз между перенесенной и хронической инфекцией. Более того, ложноположительные результаты не являются редкостью у пациентов с наличием в крови антител к HBcAg . Было также продемонстрировано, что вакцинация половых партнеров является эффективным мероприятием по предотвращению передачи HBV-инфекции половым путем . Постоянные половые партнеры должны быть обследованы и, при наличии у них отрицательных результатов исследования на серологические маркеры HBV-инфекции, вакцинированы против гепатита В. Случайные половые партнеры или постоянные, которые не прошли комплексное обследование или не завершили полный курс иммунизации, должны использовать барьерные методы контрацепции. HBsAg-позитивные беременные женщины должны быть предупреждены о том, что их детям сразу после рождения может быть введен специфический иммуноглобулин и вакцина против гепатита В . Более того, их следует проинформировать о том, что их дети должны пройти полный курс вакцинации в соответствии с существующими схемами иммунизации против гепатита В и в возрасте 1 год пройти дополнительное обследование на наличие серологических маркеров HBV-инфекции. Было продемонстрировано, что эффективность профилактики перинатальной передачи HBV-инфекции, проводимой сразу после рождения путем одновременного введения специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В, составляет 95% . Лицам с HBV-инфекцией необходимо советовать закрывать открытые раны и царапины, удалять с использованием дезинфицирующих средств капли крови, попавшие на предметы окружающей среды, поскольку на них вирус может сохраняться по меньшей мере в течение 1 недели . Следует отметить, что пациенты с HBV-инфекцией, имеющие высокий уровень HBV ДНК в сыворотке крови, являются более контагиозными, что доказывается передачей вируса от таких матерей детям . В ряде исследований также была показана возможность передачи инфекции в редких отдельных случаях при выполнении медицинскими работниками своих профессиональных обязанностей . Для пациентов с HBV-инфекцией, являющихся медицинскими работниками, CDC дает следующие рекомендации: HBeAg-позитивные лица не имеют права выполнять инвазивные процедуры без предварительной консультации и решения экспертной комиссии, согласно которому они допускаются к проведению этих процедур только при наличии определенных условий . Эти условия включают предварительное информирование пациентов до выполнения процедуры о наличии у врача HBV-инфекции.

1. Пациенты с HBV-инфекцией должны быть проконсультированы по вопросам предотвращения передачи вируса другим лицам (I).
2. Лица, находившиеся в половом и тесном бытовом контакте с носителями HBV-инфекции, должны быть обследованы на наличие серологических маркеров HBV-инфекции (HBsAg и анти-HBs), и при наличии отрицательных результатов исследования пройти полный курс вакцинации против гепатита В (II).
3. Новорожденным, родившимся от матерей с HBV-инфекцией, сразу после рождения следует ввести специфический иммуноглобулин и вакцину против гепатита В, а в последующем завершить полный курс вакцинации согласно существующим графикам иммунизации (I).
4. Лица, составляющие группу риска по HBV-инфекции даже после проведения вакцинации, к которым относятся дети грудного возраста, родившиеся от HBsAg-позитивных матерей, медицинские работники и пациенты на гемодиализе, должны пройти обследование для определения титра анти-HBs в сыворотке крови. Дети, родившиеся от матерей-носителей HBV-инфекции, должны обследоваться через 3-9 месяцев, а медицинские работники – через 1-6 месяцев после проведения вакцинации; пациенты на гемодиализе должны обследоваться ежегодно (I).
5. Для лиц с HBV-инфекцией рекомендуется полный отказ или ограничение употребления алкоголя (III).

Периодический скрининг на гепатоцеллюлярную карциному

В длительных проспективных клинических исследованиях было убедительно продемонстрировано, что пациенты с HBV-инфекцией имеют повышенный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы . Гепатоцеллюлярная карцинома может иметь длительный период бессимптомного течения продолжительностью до 2 и более лет . У большинства пациентов рак печени начинается как появление одиночной опухоли, нередко инкапсулированной. В клинических исследованиях было установлено, что период, за который ГЦК увеличивается в 2 раза, колеблется от 2 до 12 месяцев, составляя в среднем 4 месяца . В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что ГЦК может быть выявлена еще на ранних стадиях, если пациентов с HBV- или HCV-инфекцией подвергать периодическому скринингу. Были опубликованы результаты 4 популяционных скрининговых исследований пациентов с HBV-инфекцией, в которых использовался тест на альфа-фетопротеин. В трех из них проводилось периодическое обследование пациентов, а в одном – однократный массовый скрининг . Используя тест на альфа-фетопротеин в качестве скрининг-метода, у 37-59% пациентов с ГЦК были обнаружены гепатоцеллюлярные карциномы малых размеров, определяемые как опухоли диаметром менее 5 см. В клинических исследованиях по изучению эффективности периодического скрининга пациентов с HBV-инфекцией, в которых использовались тест на альфа-фетопротеин и ультразвуковое исследование, опухоли малых размеров были выявлены соответственно у 57% и 83% пациентов с ГЦК . Эффективные лечебные мероприятия при ГЦК малых размеров приводили к успешному радикальному удалению опухоли и увеличению периода безопухолевой выживаемости .

В двух популяционных исследованиях сообщается о том, что период выживаемости у пациентов, у которых при проведении скрининга с использованием теста на альфа-фетопротеин были обнаружены ГЦК малых размеров, в последующем удаленные хирургическим путем, составил от 5 до 10 лет . Продолжительность периода безопухолевой выживаемости более 5 лет свидетельствует в пользу того, что решающим фактором скорее всего является время от момента выявления опухоли до начала лечения. В одном из этих исследований, использовавшем в качестве скрининг-метода только тест на альфа-фетопротеин и сравнивавшем выживаемость пациентов, прошедших скрининг и контрольных пациентов из той же популяции, было показано значительное увеличение 5- и 10-летней выживемости в первой группе пациентов . В других неконтролируемых клинических исследованиях сообщается о длительной выживаемости пациентов, которые после выявления у них ГЦК малых размеров подверглись хирургическому лечению или получили терапию чрескожными инъекциями этанола непосредственно в карциному .

Однако, несмотря на наличие убедительного доказательства связи длительного периода выживаемости у некоторых пациентов с ГЦК малых размеров и своевременно проведенным хирургическим лечением, до настоящего времени не проводилось рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивались бы пациенты с HBV-инфекцией, проходившие и не проходившие скрининг на ГЦК. Более того, необходимо отметить, что высокая частота ложноположительных результатов теста на альфа-фетопротеин у пациентов с HBV-инфекцией и хроническим гепатитом или циррозом печени приводит к увеличению расходов на такие дорогостоящие процедуры, как радиографическое обследование или биопсия печени.

Несмотря на то, что основываясь на знании факторов риска развития ГЦК, описанных выше, можно легко определить группы пациентов с HBV-инфекцией, которым в первую очередь следует проводить скрининг на ГЦК (например, мужчины старше 45 лет, пациенты с HBV-инфекцией и циррозом печени, пациенты с наличием в семейном анамнезе случаев ГЦК), у пациентов с HBV-инфекцией любого возраста, в том числе и у пациентов с бессимптомным течением, нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови и отсутствием или минимальной активностью патологического процесса в печени может развиться ГЦК. В исследовании, проведенном на Аляске, была продемонстрирована более высокая выживаемость у более молодых пациентов с диагностированной ГЦК, большинство из которых не имело цирроза печени . Тем не менее необходимо помнить, что в большинстве случаев ГЦК у пациентов с хронической HBV-инфекцией развивается через несколько десятилетий от момента инфицирования. В связи с этим, оптимальный возраст, с которого следует начинать проведение скрининга на ГЦК остается неизвестным.

Было проведено несколько проспективных скрининговых исследований пациентов с HBV-инфекцией, в которых использовались лабораторные и радиографические методы исследования . Из всех лабораторных методов наиболее тщательно был изучен тест на определение альфа-фетопротеина. Чувствительность метода зависит от используемых пограничных значений. Нормальный уровень в крови альфа-фетопротеина составляет менее 8-12 нг/мл. Если в качестве пограничного значения используется концентрация 20 нг/мл, то чувствительность данного метода для выявления ГЦК малых размеров колеблется в пределах от 50% до 75%. Специфичность теста на альфа-фетопротеин составляет более 90% в исследованиях, включающих не только пациентов с хроническим гепатитом или циррозом, но также и носителей HBsAg. Прогностическое значение отрицательного результата данного теста составляет 99% . Тем не менее, достоверность получаемых положительных результатов достаточно низкая и колеблется в пределах 9-30%. Ступенчатое повышение содержания в крови альфа-фетопротеина является убедительным подтверждением наличия ГЦК, и пациенты с постоянной умеренно повышенной концентрацией его в крови (<200 нг/мл) имеют более высокий риск развития ГЦК, по сравнению с пациентами, у которых выявлялось лишь однократное повышение его уровня . В других исследованиях в качестве маркеров для выявления ГЦК малых размеров использовались дес--карбоксипротромбин (DCP), фракция II сывороточной -глютамилтранспептидазы, альфа-L-фукозидаза . Только в отношении DCP были проведены проспективные исследования. В нескольких исследованиях было показано, что несмотря на то, что концентрация DCP может увеличиваться при ГЦК малых размерах, метод, основанный на определении DCP в крови, обладает меньшей чувствительностью, чем тест на альфа-фетопротеин . Однако в двух последних исследованиях, проведенных с использованием более чувствительных методов, было установлено, что сочетанное использование тестов на определение концентрации в сыворотке крови DCP и альфа-фетопротеина, обладает более высокой чувствительностью, чем применение каждого из этих методов в отдельности . В настоящее время методы, основанные на определении содержания DCP в крови, недоступны для применения в США, и пока не могут рассматриваться в качестве инструмента для проведения скрининга пациентов.

Единственным методом лучевой диагностики, который был изучен в проспективных клинических исследованиях как средство визуализации для контроля за распространенностью ГЦК является ультразвуковое исследование (УЗИ). Согласно данным, полученным в клинических исследованиях, чувствительность метода УЗИ в отношении выявления ГЦК малых размеров колеблется от 68% до 87%, а процент ложноположительных результатов составляет 28-82% . Самой распространенной причиной ложноположительных результатов являются узлы, обнаруживаемые в печени у пациентов с циррозом. УЗИ представляет собой значительно более дорогостоящий метод по сравнению с тестом на альфа-фетопротеин, и в большинстве развитых стран для его выполнения требуется наличие врача лучевой диагностики. Чувствительность метода УЗИ при выявлении ГЦК малых размеров варьирует в зависимости от опыта проводящего его специалиста. Более того, крупное телосложение пациента затрудняет визуализацию печени. Определенные трудности представляет также выявление опухолей малых размеров в цирротически измененной печени. Однако метод УЗИ обладает более высокой чувствительностью в отношении выявления ГКЦ малых размеров, чем тест на альфа-фетопротеин. Оказалось, что комбинация теста на альфа-фетопротеин и УЗИ по чувствительности превосходят каждый из этих методов в отдельности. Тем не менее, пока проведено всего одно рандомизированное клиническое исследование, изучавшее чувствительность комбинированного использования обоих методов, а количество случаев и длительность наблюдения (36 месяцев) были недостаточными для того, чтобы достоверно установить существование каких-либо различий в чувствительности данных методов при использовании их для ранней диагностики ГЦК . Отсутствуют также рандомизированные исследования, в которых бы изучалась оптимальная периодичность обследования для выявления ГЦК у пациентов с HBV-инфекцией (или лиц с другими заболеваниями печени, которые составляют группу риска по ГЦК). Тем не менее, результаты 6 клинических исследований, в которых использовались тест на альфа-фетопротеин и УЗИ, включавших от 140 до 1069 пациентов с циррозом печени, развившимся как осложнение HBV- или HCV-инфекции, показали, что проведение скрининга каждые 6 месяцев имеет преимущество перед ежегодным обследованием с целью выявления ГЦК малых размеров . Оказалось, что нет никаких различий между результатами скрининга, проводимого каждые 3 или каждые 6 месяцев.

Было проведено несколько фармакоэкономических исследований по изучению системы периодического скрининга пациентов с HBV-инфекцией на ГЦК. В одном из клинических исследований, проведенных в Гонконге (имеет государственную систему здравоохранения), использовавшем для скрининга всех пациентов тест на определение альфа-фетопротеина и УЗИ, а также компьютерную томографию у пациентов с концентрацией альфа-фетопротеина более 20 нг/мл, было вычислено, что стоимость одной выявленной опухоли составляет 1667 долларов США . В этом исследовании, использовавшем тест на альфа-фетопротеин, обнаруженные ГЦК в 61% случаев оказались операбельными.

В других исследованиях стоимость одной выявленной опухоли колебалась в пределах от 11800 до 25000 долларов США . В клинических исследованиях, проведенных на Аляске , стоимость качества сохраненного благодаря лечению года жизни колебалась от 10000 до 15000 долларов США и была значительно ниже широко распространенного лимита за качество сохраненного года жизни, составляющего 50000 долларов США. Однако, проспективные исследования по изучению показателя цена/эффективность и влиянию системы контроля за распространенностью ГЦК на выживаемость пациентов должны проводиться до того, как будут разработаны конкретные рекомендации по контролю за ГЦК.

В заключение приводятся имеющиеся в настоящий момент данные, подтверждающие необходимость контроля за распространенностью ГЦК:

1. Периодическое обследование пациентов позволяет выявить ГЦК на операбельной стадии более, чем в 50% случаев.
2. У некоторых пациентов с HBV-инфекцией, после резекции ГЦК малых размеров, наблюдается длительный период выживаемости.
3. Проведение скрининга с использованием только теста на альфа-фетопротеин, позволяет выявить ГЦК на ранних стадиях у некоторых пациентов с HBV-инфекцией из эндемических районов, где существует высокий риск перинатального инфицирования или инфицирования в раннем детстве. В одном популяционном исследовании, в котором участвовали преимущественно пациенты с HBV-инфекцией без цирроза печени, 10-летняя безопухолевая выживаемость отмечалась в 27% случаев.
4. Было установлено, что УЗИ, несмотря на более высокую стоимость, является более чувствительным методом выявления ГЦК, чем тест на альфа-фетопротеин. Комбинированное использование обоих методов является наиболее оптимальным диагностическим подходом.
5. Несмотря на то, что тест на альфа-фетопротеин обладает меньшей чувствительностью по сравнению с УЗИ, он имеет высокую специфичность, составляющую 99% у пациентов с низким риском развития ГЦК, что предполагает возможность использования этого метода в качестве первичного скрининг-теста у пациентов без цирроза печени из группы низкого риска .
6. Кроме пациентов группы высокого риска, всем пациентам с HBV-инфекцией целесообразно проходить периодическое обследование с проведением теста на альфа-фетопротеин. Возраст, в котором следует начинать обследование пациентов с HBV-инфекцией из группы низкого риска и кратность обследования остаются неизвестными. Согласно имеющимся в настоящее время доказательным данным пациентам с низким риском развития ГЦК достаточно только теста на альфа-фетопротеин, тогда как пациенты группы высокого риска должны проходить тест на альфа-фетопротеин и ультразвуковое исследование.
7. Возраст, в котором следует начинать скрининг пациентов на ГЦК, остается неизвестным.
8. Оптимальная кратность обследования на ГЦК составляет 1 раз в 6 месяцев. Точных данных о степени риска развития ГЦК у таких групп пациентов из неэндемичных регионов, как инфицированные в зрелом возрасте белокожие пациенты с HBV-инфекцией, проживающие в развитых странах, не получено, в связи с чем роль скрининга на ГЦК в этих группах населения остается неизвестной.

Пациенты с HBV-инфекцией из группы высокого риска по развитию ГЦК, к которым относятся мужчины старше 45 лет, пациенты с циррозом печени и пациенты с наличием в семейном анамнезе случаев ГЦК, должны проходить периодическое обследование, включающее тест на альфа-фетопротеин и УЗИ (III).

Дать точные рекомендации по проведению скрининга на ГЦК у пациентов с хронической HBV-инфекцией и низкой степенью риска не представляется возможным в связи с недостаточным количеством доказательных данных. В то же время следует рассмотреть возможность периодического обследования на ГЦК путем проведения теста на альфа-фетопротеин у пациентов с HBV-инфекцией из эндемичных регионов (III).

Лечение хронического гепатита В

Целями лечения хронического гепатита В являются достижение стойкого подавления репликации вируса и ремиссии хронического гепатита В. Критериями, используемыми для оценки эффективности лечения, являются: нормализация уровня АЛТ в сыворотке крови, отсутствие HBV ДНК в сыворотке крови, определяемой неамплификационными методами, исчезновение HBeAg, улучшение гистологической картины печени. Несоответствие различных критериев ответа на лечение, отсутствие стандартизированных методов количественного определения HBV ДНК и неоднородность пациентов в различных группах не позволяют адекватно сравнить эффективность терапии при проведении клинических исследований. На последнем симпозиуме Ассоциации национальных институтов здоровья (США) “Ведение пациентов с гепатитом В 2000” было предложено разделить ответ на противовирусное лечение на следующие категории: биохимический ответ (БО), вирусологический ответ (ВО) и гистологический ответ (ГО); а также на категории в зависимости от сроков оценки: ответ на фоне терапии и стойкий ответ после завершения терапии (табл. 6) .

Таблица 6. Типы ответов на противовирусную терапию при хроническом гепатите В

Тип
Биохимический (БО)	Снижение уровня АЛТ в сыворотке крови до нормальных значений
Вирусологический (ВО)	Снижение концентрации HBV ДНК в сыворотке крови до уровня, не определяемого неамплификационными методами (<10 5 копий/мл) и исчезновение из крови HBeAg у ранее HBeAg-позитивных пациентов
Гистологический (ГО)	Снижение гистологического индекса активности как минимум на 2 балла по сравнению с индексом до начала лечения
Полный (ПО)	Соответствие критериям биохимического и вирусологического ответов и отсутствие в крови HBsAg
По срокам оценки
На фоне терапии	Во время лечения
Во время терапии	Сохраняется на протяжении всего курса лечения
По окончании терапии	В конце определенного курса лечения
Стойкий	После завершения терапии
Стойкий (СО-6)	Через 6 месяцев после прекращения терапии
Стойкий (СО-12)	Через 12 месяцев после прекращения терапии

В настоящее время Администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (FDA) для лечения хронического гепатита В одобрено 2 препарата.

Таблица 7. Ответ на противовирусную терапию интерфероном и ламивудином у пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В

	Интерферон		Ламивудин
	12-24 недели	Контрольная группа	52 недели	Контрольная группа
Исчезновение из крови HBV ДНК
Исчезновение из крови HBeAg
Сероконверсия HBeAg	Разница составляет 18%
Исчезновеие из крови HBsAg
Нормализация уровня АЛТ Улучшение гистологической картины печени	Разница составляет 23%

Интерферон

Интерфероны (ИФН) обладают противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. Было установлено, что интерферон альфа (ИФН-альфа) эффективно подавляет репликацию вируса гепатита В и приводит к ремиссии заболевания. Тем не менее, сфера его применения ограничивается относительно небольшим количеством пациентов, соответствующим критериям отбора для терапии данным препаратом.

Эффективность ИФН-альфа у различных категорий пациентов.

1. Пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В

а. Постоянно или периодически повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови. Данные показатели характерны для пациентов с “типичным” течением хронического гепатита В. Мета-анализ 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которые были включены 837 взрослых пациентов, показал, что у пациентов, получавших лечение интерфероном-альфа, вирусологический ответ наблюдался в значительно большем проценте случаев, по сравнению с пациентами, не получавшими лечение (табл. 7) . Наиболее важными предикторами ответа на терапию ИФН-альфа являются: высокий уровень АЛТ до начала лечения и низкое содержание HBV ДНК в сыворотке крови.

б. Нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови. Данные показатели наблюдаются, как правило, у детей и лиц молодого возраста с HBV-инфекцией, приобретенной перинатальным путем. Вирусологический ответ на терапию регистрируется менее чем у 10% этих пациентов .

в. Пациенты из стран Азии. В клинических исследованиях, проведенных в странах Азии, в которые были включены пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, было обнаружено, что лица с нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови имеют неудовлетворительный ответ на лечение , тогда как у пациентов с повышенным уровнем АЛТ регистрируется ответ на терапию, сходный с таковым у представителей белой расы .

г. Дети. Эффективность терапии у детей сходна с таковой у взрослых. В клинических исследованиях было установлено, что среди детей с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови элиминация HBeAg у получавших терапию ИФН-альфа наблюдалась в 30% случаев по сравнению с 10% у пациентов контрольной группы . В то же время, элиминация HBeAg отмечалась менее чем у 10% детей, получавших терапию ИФН-альфа и имевших нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови . Мета-анализ исследований, включающий 240 детей показал, что терапия ИФН-альфа увеличивает частоту элиминации HBV ДНК (отношение шансов - 2,2), частоту элиминации HBeAg (отношение шансов - 2,2) и нормализацию уровня АЛТ (отношение шансов - 2,3) по сравнению с контрольными пациентами, не получавшими лечение . были сходными с таковыми у взрослых пациентов.

2. Пациенты с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В

Исчезновение HBeAg или его сероконверсия у этой группы пациентов не могут служить критерием оценки ответа на терапию. В связи с этим ответом на терапию считается исчезновение HBV ДНК в сыворотке крови при исследовании неамплификационными методами и нормализация уровня АЛТ. Анализ результатов клинических исследований эффективности терапии ИФН-альфа у HBeAg-негативных пациентов с хроническим гепатитом В затрудняется неоднородностью не только клинической картины заболевания, но также и гетерогенностью вируса и дизайна самих исследований. Согласно результатам четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований, включавших в общем 86 пациентов, получавших терапию ИФН-альфа, и 84 контрольных пациентов, ответ по окончании терапии наблюдался у 38-90% пациентов, получавших лечение, по сравнению с 0-37% в контрольной группе. Частота стойкого ответа, регистрируемого через 12 месяцев после завершения терапии, составляла от 10% до 47% (в среднем 24%) среди пациентов, получивших лечение по сравнению с 0% у пациентов контрольной группы . Ни факторы до начала терапии, ни доза ИФН-альфа не имели прогностического значения в определении ответа на лечение. Однако более продолжительные курсы лечения (12 месяцев vs 6 месяцев) опосредуют в 2 раза более высокую частоту достижения стойкого ответа . Основной проблемой при лечении ИФН-альфа пациентов c HBeAg-негативным хроническим гепатитом В является рецидивирование заболевания. Приблизительно у 50% пациентов с ответом на терапию после завершения лечения регистрируются рецидивы заболевания . Рецидивирование хронического гепатита В может наблюдаться еще в течение 5 лет после завершения терапии . Тем не менее, стойкий ответ может быть достигнут в 15-25% случаев, а длительные наблюдения показали, что у 15-30% пациентов со стойким ответом на терапию отмечается элиминация HBsAg из организма .

3. Пациенты с отсутствием ответа на терапию ИФН-альфа

Во многих клинических исследованиях была продемонстрирована низкая эффективность повторных курсов ИФН-альфа у пациентов с отсутствием эффекта на ранее проводимую терапию ИФН-альфа. Тем не менее, в недавно проведенном исследовании было показано, что частота элиминации HBeAg у пациентов, получавших повторный курс лечения ИФН-альфа, составляет 33% по сравнению с 10% у пациентов, не получавших лечение . Однако в описанное исследование были включены пациенты, предварительно получавшие субоптимальные дозы ИФН-альфа, в связи с чем существует опасность переоценки преимуществ назначения повторных курсов терапии ИФН-альфа.

4. HBV ДНК-позитивные пациенты с циррозом печени

Приблизительно у 20-40% пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В на фоне терапии ИФН-альфа регистрируется внезапное резкое повышение уровня АЛТ в сыворотке крови (“цитолитический криз”). Предполагается, что повышение уровня АЛТ в процессе лечения является отражением индуцированного интерфероном иммуннологически опосредованного разрушения инфицированных гепатоцитов и представляет собой предиктор ответа на терапию. У пациентов с циррозом печени цитолитический криз может сопровождаться развитием печеночной недостаточности. В двух клинических исследованиях по оценке эффективности терапии ИФН-альфа у пациентов с циррозом печени, относящихся по степени тяжести к классу В и С (гистологический индекс Child-Pugh), не было выявлено никаких преимуществ проводимой терапии. Более того, у пациентов развивались серьезные нежелательные лекарственные реакции, обусловленные присоединением бактериальной инфекции и обострением патологического процесса в печени, которые наблюдались даже при использовании низких доз ИФН-альфа (3 млн МЕ в сутки через день) . Тем не менее, ИФН-альфа является безопасным препаратом и может эффективно использоваться у пациентов с компенсированным циррозом печени. Так, до 60% пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, включенных в исследования, имели гистологически подтвержденный цирроз печени, при этом печеночная недостаточность развилась менее, чем у 1% пациентов, получавших стандартные дозы ИФН-альфа .

Режим дозирования

ИФН-альфа назначается в виде подкожных инъекций. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 5 млн МЕ ежедневно или 10 млн МЕ 3 раза в неделю и 6 млн МЕ/м2 3 раза в неделю для детей (максимальная разовая доза - 10 млн МЕ). Рекомендуемая продолжительность терапии для пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В составляет от 16 до 24 недель. В настоящее время имеется мало данных по изучению эффективности более длительных курсов лечения пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В . В одном клиническом исследовании было выявлено, что ответы на терапию ИФН-альфа у пациентов после 12- и 24-недельного курса лечения, были одинаковыми . В другом клиническом исследовании у пациентов с сохраняющимся HBeAg в крови после завершения 16-недельного курса терапии ИФН-альфа, рандомизированных для продолжения лечения общей продолжительностью 32 недели, частота элиминации HBeAg была значительно выше, по сравнению с пациентами, прекратившими лечение . Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что длительность терапии для пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В должна составлять не менее 12 месяцев, однако остается неясным, будут ли более длительные курсы лечения увеличивать частоту достижения стойких ответов.

Предварительная терапия глюкокортикоидами (“преднизолоновый прайминг”)

Обоснованием для назначения до начала противовирусной терапии курса глюкокортикоидов с постепенным снижением дозы (“преднизолоновый прайминг”) является то, что восстановление функционирования иммунной системы, развивающееся после отмены кортикостероидов, может оказывать дополнительный эффект, особенно если по времени оно совпадает с началом терапии ИФН-альфа. Мета-анализ 7 рандомизированных клинических исследований эффективности монотерапии ИФН-альфа и комбинации терапии ИФН-альфа и “преднизолонового прайминга” у 376 пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, не подтвердил существования дополнительных преимуществ предварительного назначения глюкокортикоидов . Однако проведенное позже исследование, в которое были включены 200 пациентов, показало, что среди пациентов, получивших “преднизолоновый прайминг” частота развития сероконверсии HBeAg оказалась значительно выше . Несмотря на это, необходимо помнить, что “преднизолоновый прайминг” оказывает дополнительный эффект при лечении лишь небольшого числа пациентов, в то время как у пациентов с сопутствующим циррозом печени существует риск развития тяжелых обострений. В связи с этим назначение “преднизолонового прайминга” не рекомендуется в качестве стартовой терапии хронического гепатита В.

Нежелательные лекарственные реакции

Для терапии ИФН-альфа харктерно большое количество нежелательных лекарственных реакций. Наиболее распространенными из них являются гриппоподобный синдром, общая слабость, лейкопения и депрессия. Тогда как у большинства пациентов гриппоподобный синдром исчезает в течение первой недели после начала лечения, такие симптомы как слабость, анорексия, выпадение волос и эмоциональная лабильность, включая тревогу, раздражительность и депрессию, могут сохраняться на протяжении всего курса лечения, а также в течение нескольких недель после его завершения. Терапия ИФН-альфа может также способствовать развитию обострений сопутствующих аутоиммунных заболеваний. Анализ 9 рандомизированных контролируемых клинических исследований (n=552) показал, что у 35% пациентов, получавших терапию ИФН-альфа, пришлось уменьшить дозу препарата, а в 5% случаев досрочно прекратить лечение .

Длительность ответа и отдаленные исходы у пациентов, получавших терапию ИФН-альфа

Согласно результатам клинических исследований длительное, в течение 4-8-летнего периода наблюдения отсутствие HBeAg в крови после лечения ИФН-альфа было зарегистрировано у 80-90% пациентов . Тем не менее, содержание HBV ДНК в сыворотке крови у многих из этих пациентов оставалось на уровне, определяемом методом ПЦР. В 5 клинических исследованиях, проведенных в Европе и США, была выявлена замедленная элиминация HBsAg, наблюдавшаяся у 12-65% пациентов, HBeAg-негативных уже на протяжении 5 лет; в то же время в 2 других исследованиях, проведенных в Китае, не было зарегистрировано задержки элиминации HBsAg . Достижение стойкого вирусологического ответа на терапию обычно сопровождается снижением активности воспалительного и некротического процессов в печени, однако достаточно часто при этом сохраняются остаточные изменения в печени . Согласно данным нескольких клинических исследований общая 5-летняя частота элиминации HBeAg оказалась сходной у пациентов, получавших лечение, и пациентов контрольной группы, однако у пациентов, получавших терапию ИФН-альфа, в большем проценте случаев регистрировался нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови и элиминация HBsAg . Эти результаты позволяют говорить о том, что основная роль ИФН-альфа заключается в сокращении продолжительности периода активности процесса в печени путем ускорения освобождения организма от вируса. Количество данных по длительности сохранения эффекта от терапии ИФН-альфа весьма ограничено в связи с тем, что хронический гепатит В является “коварной” болезнью, и такие неблагоприятные исходы, как трансформация в цирроз, развитие печеночной недостаточности или ГЦК могут не иметь клинических проявлений в течение нескольких десятков лет. Более того, пациентам, первоначально рандомизированным в контрольную группу, после завершения клинического исследования назначается противовирусная терапия. В настоящее время имеются результаты всего одного клинического исследования, в котором сравнивались исходы заболевания у пациентов, получавших лечение, и пациентов контрольной группы.

Результаты 8-летнего наблюдения пациентов мужского пола (n=101), включенных в контролируемое клиническое исследование эффективности терапии ИФН-альфа, проведенное на Тайване, показали, что пациенты, получавшие лечение, имели более низкую частоту развития ГЦК (1,5% против 12%, р=0,04) и более высокий показатель выживаемости (98% против 57%, р=0,02) . В других клинических исследованиях не было достоверно подтверждено, что терапия ИФН-альфа снижает частоту развития ГЦК у пациентов из Европы и Северной Америки, что, вероятно, обусловлено низкой распространенностью ГЦК у лиц, не получавших лечение . В клинических исследованиях, сравнивавших исходы заболевания у пациентов, достигших ответа на лечение, и пациентов с отсутствием эффекта от терапии, было обнаружено, что HBeAg-негативные пациенты имели более высокие показатели выживаемости в целом и периода выживаемости без развития печеночной недостаточности в частности.

Количество данных по отдаленным клиническим исходам заболевания у пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В, получавших лечение, в настоящее время ограничено. Согласно результатам клинических исследований у 20% лиц со стойким ответом на терапию элиминация HBsAg наблюдалась через 5 лет после завершения терапии . Более того оказалось, что лица со стойким ответом на терапию имели сниженный риск развития ГЦК и летальных исходов от различных заболеваний печени .

Ламивудин (Эпивир-HBV, 3TC)

Ламивудин представляет собой (-) энантиомер 2’-3’дидеокси-3’-тиацитидина. Встраивание активного трифосфата (3TC-TP) в растущие цепи ДНК приводит к преждевременному завершению репликации и таким образом подавляет синтез HBV ДНК.

Эффективность ламивудина у различных категорий взрослых пациентов.

1. Пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатиом В

а. Постоянно или периодически повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови. В трех клинических исследованиях, включавших 730 не получавших ранее лечения пациентов, которые в течение 1 года получали ламивудин, сероконверсия HBeAg (определялась как отсутствие HBeAg, наличие в крови анти-HBe и отсутствие в сыворотке крови HBV ДНК, определяемое неамплификационными методами) наблюдалась в 16-18% случаев по сравнению с 4-6% в контрольной группе (табл. 7). Улучшение гистологической картины печени, определяемое как снижение индекса активности некротического и воспалительного процессов более, чем на 2 балла, отмечалось у 49-56% пациентов, получивших лечение, и у 23-25% пациентов в контрольной группе. Результаты многоцентрового клинического исследования, проведенного в Азии, показали, что частота сероконверсии HBeAg увеличивается параллельно с увеличением длительности терапии с 17% при продолжительности курса лечения, составляющем 1 год, до 27%, 33% и 47% при длительности 2, 3 и 4 года соответственно . Вопрос о том, является ли увеличение частоты сероконверсии HBeAg результатом увеличения продолжительности терапии ламивудином остается неясным. Это объясняется тем, что многие из пациентов, рандомизированных в группу плацебо, на втором году исследования были переведены на лечение ламивудином.

Было установлено, что уровень АЛТ в сыворотке крови до начала лечения является наиболее важным предиктором ответа на терапию . Результаты нескольких клинических исследований, в которые были включены 406 пациентов, в течение 1 года получавших ламивудин в дозе 100 мг ежедневно, показали, что сероконверсия HBeAg отмечалась у 2%, 9%, 21% и 47% пациентов с нормальным уровнем АЛТ в сыворотке крови до начала терапии, повышенным в 1-2 раза, 2-5 раз и более чем в 5 раз, соответственно . Эти же показатели у 196 пациентов в группе плацебо составили 0%, 5%, 11% и 14% соответственно.

б. Нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови. Сероконверсия HBeAg наблюдалась менее, чем у 10% пациентов, имевших до начала терапии уровень АЛТ в сыворотке крови, повышенный по сравнению с нормой менее, чем в 2 раза .

в. Пациенты из стран Азии. Характер ответа на терапию ламивудином у пациентов из стран Азии сходен с таковым у представителей белой расы.

г. Дети. В настоящее время опыт применения ламивудина у детей ограничен. В одно контролируемое клиническое исследование были включены 286 детей в возрасте от 2 до 17 лет с уровнем АЛТ в сыворотке крови, превышающим нормальные значения более чем в 1,3 раза. Все дети были рандомизированы в 2 группы в соотношении 2:1, в одной из которых получали ламивудин в дозе от 3 мг/кг/сут до 100 мг/сут в течение 52 недель, другая группа была контрольной, в которой дети получали плацебо. Предварительные результаты этого исследования показали, что у детей, получавших лечение, частота сероконверсии HBeAg была значительно выше и составляла 23% по сравнению с 13% в контрольной группе . Также как и у взрослых, частота сероконверсии HBeAg оказалась выше у тех детей, у которых уровень АЛТ в сыворотке крови до начала терапии превышал нормальные значения более, чем в 2 раза (34% против 16%). Частота и характер нежелательных лекарственных реакций оказались сходными в обеих группах. Эти данные свидетельствуют о том, что ламивудин представляет собой безопасный и эффективный препарат для лечения детей, однако возможные преимущества его применения должны быть тщательно взвешены с риском селекции мутантных штаммов вируса, резистентных к препарату. В этом исследовании ламивудинорезистентные штаммы вируса гепатита В были выделены от 18% детей, получавших препарат.

2. Пациенты с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В.

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что ламивудин обладает эффективностью у пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В . В одном клиническом исследовании вирусологический и биохимический ответ был достигнут у 34 из 54 пациентов (63%), получавших терапию ламивудином в течение 24 недель, по сравнению с 3 из 53 пациентов (6%) контрольной группы (р<0,001). Из 54 пациентов, которые получали терапию ламивудином в течение 1 года, концентрация HBV ДНК в сыворотке крови достигла уровня, не определяемого методом Branched DNA у 65%, и методом ПЦР у 39% пациентов, при этом улучшение гистологической картины печени наблюдалось в 60% случаев . Другие исследования сообщают о сходной частоте ответа (70%) у пациентов, получавших лечение в течение 1 года . Тем не менее, у подавляющего большинства пациентов (90%) после прекращения терапии возникали рецидивы заболевания .

3. Пациенты с отсутствием ответа на терапию ИФН-альфа.

В одном многоцентровом клиническом исследовании, 238 пациентов с отсутствием эффекта на терапию ИФН-альфа, были рандомизированы в 3 группы, в одной из которых проводилась монотерапия ламивудином в течение 52 недель, в другой пациенты получали терапию ламивудином в течение 8 недель с переходом на комбинированную терапию ламивудином и ИФН-альфа в течение последующих 16 недель, в третьей группе пациенты получали плацебо. У пациентов, получавших монотерапию ламивудином, отмечалась самая высокая частота сероконверсии HBeAg, которая составила 18%, по сравнению с соответственно 12% и 13% в двух других группах, однако различия оказались статистически незначимыми . Эти данные позволяют предположить, что пациенты с отсутствием эффекта на терапию ИФН-альфа, имели ответ на терапию ламивудином, сходный с таковым у ранее не получавших лечение пациентов, а повторные курсы терапии комбинацией ИФН-альфа и ламивудина не обладают преимуществами по сравнению с дополнительным курсом монотерапии ламивудином.

4. HBsAg-позитивные пациенты с циррозом печени.

Исследования по изучению эффективности терапии ламивудином у пациентов с декомпенсированным циррозом печени показали, что препарат обладает хорошей переносимостью и способствует улучшению течения заболевания у многих пациентов , однако оптимальные сроки начала лечения и категории пациентов, у которых будет достигаться наиболее выраженный эффект, остаются неизвестными. В одном клиническом исследовании, в которое были включены 35 пациентов (10 пациентов были отнесены к классу С по шкале Child-Pugh и 25 – к классу В), улучшение течения заболевания, определяемое как снижение индекса степени тяжести цирроза по шкале Child-Pugh более, чем на 2 балла, наблюдалось у 22 из 23 пациентов, которые прошли минимальный 6-месячный курс терапии. Несмотря на это, у 7 пациентов заболевание приобрело прогрессирующий характер, что потребовало проведения трансплантации печени и привело к 5 летальным исходам в течение первых 6 месяцев. Основной проблемой, связанной с ранним началом терапии, является селекция мутантных штаммов вируса, резистентных к ламивудину. В упомянутом выше исследовании у 3 пациентов было зарегистрировано развитие обострения инфекции на фоне терапии.

Несмотря на то, что во всех 3 случаях пациенты остались клинически стабильными, необходимо провести исследования, которые позволят установить характер отдаленных исходов у пациентов с циррозом печени и развившейся резистентностью к ламивудину, а также риск развития у них рецидивов гепатита В и эффективность применения специфического иммуноглобулина против гепатита В для предотвращения рецидивирования после трансплантации печени.

Нежелательные лекарственные реакции

В целом ламивудин обладает хорошей переносимостью. Различные нежелательные реакции, включая умеренное (в 2-3 раза) повышение уровня АЛТ в сыворотке крови, отмечались у пациентов, получавших ламивудин, однако эти реакции наблюдались с такой же частотой и у пациентов контрольной группы .

Длительность ответа на терапию

В настоящее время имеется небольшое количество данных, касающихся длительности сероконверсии HBeAg после прекращения терапии ламивудином. По предварительным данным исследования пациентов с положительной динамикой во II или III фазе клинических исследований эффективности ламивудина у 34 из 42 пациентов (81%) с сероконверсией HBeAg наблюдался длительный ответ на терапию через 21 месяц периода наблюдения (колебания от 0 до 30 месяцев). Нормальные значения уровня АЛТ отмечались у 28 пациентов (65%). Более того, у 9 пациентов (21%) наблюдалась сероковнерсия HBsAg . Однако в 2 клинических исследованиях, проведенных в Азии, отмечалась более низкая частота длительного ответа на терапию, составлявшая от 38% до 73% . В исследовании, проведенном в Корее, у 34 пациентов сероконверсия HBeAg произошла после завершения курса лечения, составившего в среднем 9,3  3,0 месяцев . Общая частота развития рецидивов заболевания через 1 и 2 года после завершения лечения составила 38% и 49% соответственно. В большинстве случаев (у 12 из 16 пациентов) рецидивы заболевания развивались в течение первых 12 месяцев после прекращения терапии. При проведении множественного анализа было установлено, что длительность дополнительных курсов терапии ламивудином, проводимой после сероконверсии HBeAg и уровень HBV ДНК в сыворотке крови являются независимыми предикторами рецидивирования заболевания после завершения терапии.

Резистентность к ламивудину

Селекция ламивудинорезистентных штаммов является основной проблемой при лечении ламивудином. Наиболее распространенной является мутация YMDD участка, кодирующего ДНК-полимеразу вируса гепатита В (М204V/I, или по старой классификации M552V/I) . Эта мутация часто сопровождается мутацией L180M (по старой классификации L528M). Резистентность к ламивудину проявляется, как правило, в виде развития обострения инфекции на фоне терапии, определяемого как повторное выявление неамплификационными методами HBV ДНК в сыворотке крови, регистрируемое 2 или более раз после ее первоначального исчезновения. Однако возникновение обострения на фоне терапии ламивудином также может быть следствием низкойy комплаентности пациента. Генотипически обусловленная резистентность может выявляться у 14-32% пациентов через 1 год после завершения лечения . В исследовании, проведенном в Азии, уровень генотипически обусловленной резистентности, составлявшей через 1 год после завершения лечения 14%, вырос до 38%, 49% и 66% соответственно через 2, 3 и 4 года после завершения терапии . Клиническое течение заболевания у пациентов с HBV-инфекцией, вызванной ламивудинорезистентными штаммами, носит разнообразный характер, а изучение отдаленных исходов терапии требует дальнейшего исследования. У некоторых пациентов появление ламивудинорезистентных штаммов вируса может сопровождаться обострением патологического процесса в печени, и в редких случаях развитием печеночной недостаточности .

Несмотря на это, у большинства пациентов, которые продолжают терапию ламивудином, отмечаются более низкие по сравнению со значениями до начала лечения уровни HBV ДНК и АЛТ в сыворотке крови. Сохраняющаяся эффективность лечения, возможно, связана с подавляющим эффектом ламивудина на сохранившийся в организме вирус дикого типа и нарушенной способностью мутантных штаммов вируса к репликации . Более того, приблизительно у 25% пациентов, продолживших лечение после выделения у них ламивудинорезистентных штаммов вируса, была зарегистрирована сероконверсия HBeAg .

Клинические исследования показали, что распространенность резистентности вируса к ламивудину подвержена большим колебаниям у получавших лечение пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В (0-27% через 1 год после прекращения терапии и 10-56% - через 2 года) . Для того, чтобы выявить распространенность резистентных штаммов вируса к ламивудину у пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В и определить характер клинических исходов у пациентов, у которых развивается “обострение инфекции на фоне терапии ламивудином”.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза для взрослых с сохраненной функцией почек (клиренс креатинина более 50 мл/мин) и отсутствием коинфекции ВИЧ составляет 100 мг в сутки ежедневно. Рекомендуемая доза для детей составляет 3 мг/кг/сут (максимальная суточная доза – 100 мг/сут). У пациентов с почечной недостаточностью требуется уменьшение дозы. Пациенты с сочетанной ВИЧ- и HBV-инфекцией должны получать 150 мг ламивудина 2 раза в сутки ежедневно в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Конечной целью лечения HBeAg-позитивных пациентов является достижение сероконверсии HBeAg. В целом, ламивудин следует принимать в течение 1 года, так как уменьшение длительности терапии ассоциируется с более низкой частотой сероконверсии HBeAg . Лечение должно быть завершено у тех пациентов, которые прошли годовой курс терапии и имеют стойкую сероконверсию HBeAg (отсутствие HBeAg, наличие в крови анти-HBe и отсутствие HBV ДНК в сыворотке крови при определении неамплификационными методами, в нескольких исследованиях, проведенных с интервалом 2-3 месяца).

Предполагается, что стойкий ответ на терапию после завершения лечения будет достигаться в 70-80% случаев. Вопрос о том, можно ли прекратить терапию ламивудином у тех пациентов, прошедших годовой курс терапии, у которых отмечается стойкое отсутствие HBeAg в крови, и отсутствие анти-HВe, остается открытым. На основании результатов исследования, проведенного в Корее, была установлена нецелесообразность назначения терапии длительностью менее 1 года у пациентов с ранней сероконверсией HBeAg .

В связи с тем, что сероконверсия HBeAg может возникать при увеличении длительности терапии, лечение ламивудином может быть продолжено у пациентов, не достигших сероконверсии HBeAg и не имеющих признаков “обострения инфекции на фоне терапии” . Однако целесообразность увеличения продолжительности терапии более 1 года до конца не изучена, а ее преимущества должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска селекции резистентных штаммов вируса.

У пациентов с развитием “обострения на фоне терапии ламивудином”, обусловленной появлением ламивудинорезистентных штаммов вируса, терапия может быть продолжена до тех пор, пока она сохраняет свои преимущества (эффективность оценивается на основании клинических данных, определения уровня АЛТ и HBV ДНК в сыворотке крови). Пациенты, у которых регистрируется ухудшение течения патологического процесса в печени, вызванное ламивудинорезистентными штаммами вируса, должны включаться в клинические исследования для проведения им “спасительной” терапии другими аналогами нуклеозидов/нуклеотидов, такими как адефовира дипивоксил и энтекавир.

Обострения хронического гепатита с/без развития печеночной недостаточности могут возникать после прекращения терапии ламивудином. Обострения могут развиваться даже у пациентов с достигнутой сероконверсией HBeAg и наблюдаться в течение до 1 года (в среднем 4 месяца) после завершения терапии . Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением в течение как минимум 1 года после завершения лечения. Назначение повторных курсов терапии ламивудином обычно оказывается эффективным при контроле обострений хронического гепатита В у пациентов без “обострений инфекции на фоне терапии” в анамнезе, лечение ламивудином которых может способствовать возникновению в последующем сероконверсии HBeAg . Однако у пациентов с развитием “обострений инфекции на фоне терапии ламивудином”, эффект от повторного лечения ламивудином является кратковременным, что связано с быстрой селекцией резистентных штаммов вируса, наблюдающейся после отмены препарата .

Критерии оценки эффективности терапии пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В окончательно не установлены. Рецидивы заболевания после завершения лечения могут развиваться даже у пациентов с уровнем HBV ДНК в сыворотке крови, не определяемым методом ПЦР. В связи с высокой частотой рецидивирования заболевания у пациентов с ответом на терапию, развившимся после 12-месячного курса лечения, может потребоваться назначение более длительных курсов терапии. Тем не менее, до настоящего времени не определены критерии завершения терапии, а клиническое значение ламивудинорезистентных штаммов у пациентов, имеющих мутации в core promoter/precore участках HBV ДНК, остается неясным.

Другие препараты

Фамцикловир представляет собой препарат-пролекарство, действующим веществом которого является пенцикловир. В клинических исследованиях было показано, что фамцикловир обладает хорошей переносимостью и эффективно подавляет репликацию вируса гепатита В, однако его противовирусная активность уступает таковой ламивудина. При проведении фазы III клинического исследования, в которое были включены 417 пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, была зарегистрирована более высокая, по сравнению с контрольной группой, частота сероконверсии HBeAg (9% против 3%) . В некоторых исследованиях была выявлена резистентность вируса к фамцикловиру, обусловленная мутацией L180M (по старой классификации L528M) . Учитывая низкую эффективность препарата, обуславливающую необходимость трехкратного приема препарата в течение суток, и перекрестную резистентность с ламивудином, маловероятно, что фамцикловир будет играть большую роль в лечении хронического гепатита В.

Адефовир дипивоксил представляет собой пролекарство, действующим веществом которого является адефовир. Фазы I и II клинических исследований препарата показали, что адефовир снижает уровень HBV ДНК в сыворотке крови в 100-10000 раз . В высоких дозах адефовир обладает нефротоксичностью. В настоящее время проводится фаза III клинических исследований, целью которой является изучение безопасности и эффективности низких доз адефовира. Данные in vitro и предварительные результаты клинических исследований показывают, что адефовир эффективно подавляет репликацию ламивудинорезистентных штаммов HBV .

Другие противовирусные препараты.

К другим противовирусным препаратам, продемонстрировавшим в клинических исследованиях обнадеживающие результаты, относятся эмтрицитабин (FTC) и энтекавир . In vitro исследования показали, что энтекавир обладает активностью в отношении ламивудинорезистентных штаммов HBV , однако в настоящее время отсутствуют данные по его эффективности in vivo у пациентов с “обострениями инфекции на фоне терапии ламивудином”, обусловленными мутантными штаммами вируса.

Тимозин. Известно, что пептиды, являющиеся производными компонентов вилочковой железы, могут стимулировать Т-клеточный иммунитет. В клинических исследованиях была выявлена хорошая переносимость тимозина, однако данные по его эффективности остаются весьма противоречивыми . Таким образом, необходимо провести больше клинических исследований, прежде чем можно будет рекомендовать применение тимозина для лечения хронического гепатита В.

Комбинированная терапия

Комбинированная терапия может обеспечивать аддитивное или синергичное противовирусное действие, а также снижать резистентность к препаратам или тормозить ее развитие. Доказано, что комбинированная терапия обладает большей эффективностью при лечении пациентов с хронической HCV-инфекцией и ВИЧ-инфекцией. К недостаткам комбинированной терапии относятся более высокая стоимость, повышенная токсичность и особенности лекарственного взаимодействия.

Комбинация ИФН-альфа и ламивудина. Эффективность комбинирванной терапии ИФН-альфа и ламивудином оценивалась в 2 клинических исследованиях. В одном иследовании 226 не получавших ранее лечения пациентов были рандомизированы в 3 группы, в одной из которых пациенты получали монотерапию ламивудином в течение 52 недель, в другой – монотерапию ИФН-альфа в течение 16 недель, в третьей – монотерапию ламивудином в течение 8 недель с последующим переходом на применение комбинации ламивудина и ИФН-альфа в течение еще 16 недель. Через 52 недели от начала лечения частота сероконверсии HBeAg в группах пациентов составила соответственно 18%, 19% и 29%, однако различия между группами оказались статистически незначимыми . Эти результаты указывают на то, что годовой курс монотерапии ламивудином обладает такой же эффективностью, как и 16-недельный курс ИФН-альфа, а комбинированная терапия ламивудином и ИФН-альфа не обладает дополнительными преимуществами. Подобные результаты были получены и в другом исследовании, оценивавшем эффективность различных схем терапии у пациентов с хроническим гепатитом В, у которых ранее не был достигнут ответ на терапию . Однако недостатки дизайна этих двух исследований, связанные с размером групп, более короткой продолжительностью терапии ламивудином (24 недели по сравнению с 52) в группе пациентов, получавших комбинацию препаратов, и сроками проведения повторной биопсии печени (28 недель после завершения терпии по сравнению с биопсией во время лечения) не позволяют сделать окончательного заключения по поводу эффективности комбинированной терапии ламивудином и ИФН-альфа. В настоящее время проводятся исследования, использующие другие режимы терапии. Таким образом, комбинированная терапия ИФН-альфа и ламивудином не может быть рекомендована для лечения пациентов с хроническим гепатитом В до тех пор, пока не будет получено достаточное количество достоверных данных.

Комбинация ламивудина и фамцикловира. В исследованиях in vitro и in vivo, проведенных на североамериканских лесных сурках, было показано, что комбинация ламивудина и фамцикловира обладает аддитивным или синергидным противовирусным действием. В одном пилотном исследовании было установлено, что короткий курс комбинированной терапии ламивудином и фамцикловиром оказывает аддитивный противовирусный эффект . Вопрос о том, будет ли этот эффект способствовать увеличению частоты достижения стойкого ответа на противовирусную терапию или снижению развития резистентности, требует дальнейшего изучения.

Сочетанный вирусный гепатит B и D

Первоначальной целью лечения является подавление репликации HDV, которое обычно сопровождается нормализацией уровня АЛТ в сыворотке крови и уменьшением активности воспалительного и некротического процессов, выявляемых на биопсии печени. Во многих странах единственным препаратом, одобренным для терапии хронического гепатита D, является ИФН-альфа. В настоящее время количество данных по эффективности ИФН-альфа при лечении хронического гепатита D весьма ограничено. В одном клиническом исследовании (n=61), в котором сравнивались результаты лечения пациентов, получавших ИФН-альфа в дозе 3-5 млн МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 12 месяцев, с контрольными пациентами, не получавшими терапию, не было выявлено никаких различий в длительности вирусологического ответа между этими группами, и только у 1 пациента был зарегистрирован стойкий биохимический ответ на противовирусную терапию . В другом клиническом исследовнии (n=42), было обнаружено, что пациенты, получавшие высокие дозы ИФН-альфа (9 млн МЕ 3 раза в неделю), имели более высокую частоту как вирусологического, так и биохимического и гистологического ответа на противовирусную терапию . Несмотря на то, что у большинства пациентов, получавших высокие дозы ИФН-альфа, в последующем наблюдались вирусологические рецидивы, улучшение гистологической картины печени сохранялось у них в течение 10 лет после завершения терапии .

В клинических исследованиях на небольшом числе пациентов было установлено, что ламивудин не оказывает ингибирующего эффекта на репликацию вируса гепатита D .

Таким образом, исходя из полученных данных можно говорить о том, что применение высоких доз ИФН-альфа (9 млн МЕ 3 раза в неделю) в течение 1 года оказывает длительный благоприятный эффект у пациентов с хроническим гепатитом D. В связи с низкой распространенностью гепатита D пациенты с хронической HDV-инфекцией должны направляться для лечения в специализированные центры.

Рекомендации по лечению хронического гепатита В: кого лечить и чем лечить (табл. 8).

Современная терапия хронического гепатита В обладет ограниченной по продолжительности эффективностью. Таким образом, перед принятием решения о необходимости лечения следует тщательно взвесить такие факторы, как возраст пациента, степень тяжести заболевания, вероятность достижения ответа на терапию, возможные нежелательные лекарственные реакции и осложнения. У всех пациентов, за исключением пациентов с декомпенсированным циррозом печени, в качестве стартовой терапии может быть использован ИФН-альфа или ламивудин. К преимуществам ИФН-альфа относятся более короткая продолжительность терапии и отсутсвие риска развития резистентности.

Недостатками препарата являются его высокая стоимость и высокая частота нежелательных лекарственных реакций. Ламивудин, по сравнению с ИФН-альфа, является более экономически выгодным препаратом (если курс лечения составляет 1 год) и обладает хорошей переносимостью, однако остаются неопределенными длительность ответа на терапию и клиническое значение формирования резистентных штаммов вируса.

1. HBeAg-позитивные пациенты с хроническим гепатитом В

а. Уровень АЛТ в сыворотке крови превышает нормальные значения в 2 и более раз или средняя/тяжелая степень гепатита по данным биопсии печени. Пациенты этой группы нуждаются в лечении. Терапия может приводить к достижению вирусологического, биохимического и гистологического ответа (I) и улучшать клинический исход (II). Терапия может быть начата как ламивудином, так и ИФН-альфа в связи с тем, что оба препарата обладают одинаковой эффективностью.

б. Нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови или минимальное его повышение (менее чем в 2 раза выше нормальных значений). Эти пациенты не нуждаются в лечении, за исключением тех случаев, когда на биопсии печени обнаруживается высокая активность воспалительного и некротического процессов (II).

с. Дети с уровнем АЛТ в сыворотке крови, превышающим нормальные значения более чем в 2 раза. Пациенты этой группы нуждаются в терапии (II). Для лечения детей с хроническим гепатитом В одобрены 2 препарата: ИФН-альфа и ламивудин.

2. HBeAg-негативные пациенты с хроническим гепатитом В (уровень HBV ДНК в сыворотке крови составляет >10 5 копий/мл, уровень АЛТ превышает норму более чем 2 раза, средняя/тяжелая степень гепатита по данным биопсии печени) нуждаются в терапии. Лечение может быть начато ламивудином или ИФН-альфа (II).

3. Пациентам с отсутствием эффекта на предшествующую терапию ИФН-альфа, может быть назначен дополнительный курс лечения ламивудином, при условии, что они соответсвуют критериям, описанным выше (II).

4. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени нуждаются в терапии (III). Лечение должно быть согласовано с центрами по трансплантации печени. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени не следует использовать ИФН-альфа (II).

5. “Носителям HBsAg” противовирусная терапия не показана.

Режимы дозирования

1. ИФН-альфа назначается в виде подкожных инъекций.

2. Ламивудин применяется внутрь.

в. Рекомендуемая продолжительность лечения для HBeAg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом В составляет 1 год. Длительность терапии может быть увеличена у пациентов, у которых не произошла сероконверсия HBeAg, при этом необходимо тщательно взвесить преимущества продолжения лечения с возможным риском развития резистентности к препарату. У пациентов с развитием “обострений инфекции на фоне терапии ламивудином”, вызванных ламивудинорезистентными штаммами вируса, терапия может быть продолжена до тех пор, пока она сохраняет свои преимущества (достигаемая эффективность оценивается на основании клинических данных, определения уровня АЛТ и HBV ДНК в сыворотке крови).

	HBV ДНК 1		Тактика лечения
			Терапия ИФН-альфа или ламивудином. У пациентов с отсутствием овета на терапию ИФН-альфа, и пациентов, имеющих противопоказания к применению ИФН-альфа, препаратом выбора является ламивудин
		Выше нормы более чем в 2 раза	Терапия ИФН-альфа или ламивудином. Требуется длительный курс лечения.
		Выше нормы менее чем в 2 раза	Лечение не требуется
		Цирроз печени	Компенсированный: терапия ИФН-альфа (требует тщательного наблюдения) или ламивудином Декомпенсированный: терапия ламивудином. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Показана трансплантация печени.
		Цирроз печени	Компенсированный: наблюдение пациента

1 Концентрация HBV ДНК >10 5 копий/мл. Это значение выбрано произвольно и может быть ниже для пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В и пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Литература

1. Lok A.S., Heathcote E.J., Hoofnagle J.H. Management of Hepatitis B 2000, Summary of a Workshop. Gastroenterology 2001;120:1828-53.

2. Gross P.A., Barrett T.L., Dellinger E.P., Krause P.J., Martone W.J., McGowan J.E., Sweet R.L., et al. Infectious Diseases Society of America quality standards for infectious diseases: purpose of quality standards for infectious diseases/ Clin Infect Dis 1994;18:421.

3. Lee W. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997;337:1733-45.

4. McQuillan G.M., Townsend T.R., Fields H.A., Carrol M., Leahy M., Polk B.F. Seroepidemiology of hepatitis B virus infection in the United States. Am J Med 1989;87(suppl 3A):5S-10S.

5. CDC. Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for limiting transmission in the United States through universal childhood vaccination. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR 1991;40:RR-13:1-25.

6. Beasley R.P. Hepatitis B virus: the major etiology of hepatocellular carcinoma. Cancer 1988;61:1942-56.

7. McMahon B.J. Hepatocellular carcinoma and viral hepatitis. In: Wilson R.A., ed. Viral Hepatitis. New York: Marcel Dekker 1997;315-330.

8. Seeger C., Mason W.S. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev 2000;64:51-68.

9. Ganem D., Schneider R.J. Hepadnaviridae and their replication. In: Knipe D.M., Howlev P.M., Chanock R.M., Monath T.P., Roizman B., Straus S.E., eds. Fields Virology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2001:2703-37.

10. Scaglioni P.P., Melegari M., Wands J.R. Biologic properties of hepatitis B viral genomes with mutations in the precore promoter and precore open reading frame. Virology 1997;233:374-81.

11. Buckwold V.E., Xu Z., Chen M., Yen T.S., Ou J.H. Effects of a naturally occurring mutation in the hepatitis B virus basal core promoter on precore gene expression and viral replication. J Virol 1996;70:5845-51.

12. Locarnini S., Birch C. Antiviral chemotherapy for chronic hepatitis B infection: lessons learned from treating HIV-infected patients. J Hepatol 1999;30:536-50.

13. Maynard J.E. Hepatitis B: global importance and need for control. Vaccine 1990;8(Suppl):S18-S20.

14. Mast E.E., Alter M.J., Margolis H.S. Strategies to prevent and control hepatitis B and C virus infections: a global perspective. Vaccine 1999;17:1730-33.

15. Margolis H.S., Alter M.J., Hadler S.C. Hepatitis B: evolving epidemiology and implications for control. Semin Liver Dis 1991;11:84-92.

16. CDC. Recommendations for protection against viral hepatitis. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR 1985;34:313-35.

17. CDC. Prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus: prenatal screening of all pregnant women for hepatitis B surface antigen. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR 1988;37:341-6.

18. Scharschmidt B.F., Held M.J., Hollander H.H., Read A.E., Lavine J.E., Veereman G., McGuire R.F., et al. Hepatitis B in patients with HIV infection: relationship lo AIDS and patient survival. Ann Intern Med 1992;117:837-8.

19. Rodriguez-Mendez M.L., Gonzalez-Quintela A., Aguilera A, Barrio E. Prevalence, patterns and course of past hepatitis B virus infection in intravenous drug users with HIV-1 infection. Am J Gastroenterol 2000;95:1316-22.

20. Bond W.W., Favero M.S., Petersen N.J., Gravelle C.R., Eben J.W., Maynard J.E. Survival of hepatitis B virus after drying and storage for one week . Lancet 1981;1:550-1.

21. Petersen N.J., Barrett D.H., Bond W.W., Berquist K.R., Favero M.S., Bender T.R., Maynard J.E. Hepatitis B surface antigen in saliva, impetiginous lesions, and the environment in two remote Alaskan villages. Applied Environ Microbiol 1976:32:572-4.

22. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lee G.C.Y., Lin C.C., Roan C.H., Huang F.Y., Chen C.L. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B immune globulin and hepatitis B vaccine. Lancet 1983;1:1099-1102.

23. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lin C.C., Leu M.L., Stevens C.E., Szmuness W., Chen K.P. Incidence of hepatitis B virus in preschool children in Taiwan. J Infect Dis 1982;146:198-204.

24. Corsaget P., Yvonnet B., Chotard J., Vincelot P., Sarr M., Diouf C., Chiron J.P., et al. Age- and sex-related study of hepatitis B virus chronic carrier state in infants from an endemic area (Senegal). J Med Virol 1987;22:1-5.

25. McMahon B.J., Alward W.L.M., Hall D.B., Heyward W.L., Bender T.R., Francis D.P., Maynard J.E. Acute hepatitis B virus infection: Relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development of the carrier state. J Infect Dis 1985;151:599-603.

26. Tassopoulos N.C., Papaevangelou G.J., Sjogren M.H., Roumeliotou-Karayannis A., Gerin J.L., Purcell R.H. Natural history of acute hepatitis B surface antigen-positive hepatitis in Greek adults. Gastroenterology 1987;92:1844-50.

27. Horvath J., Raffanti S.P. Clinical aspects of the interactions between human immunodeficiency virus and the hepatotropic viruses. Clin Infect Dis 1994;18:339-47.

28. Bodsworth N., Donovan B., Nightingale B.N. The effect of concurrent human immunodeficiency virus infection on chronic hepatitis B: a study of 150 homosexual men. J Infect Dis 1989;160:577-82.

29. Hoofnagle J.H., Dusheiko G.M., Seeff L.B., Jones E.A., Waggoner J.G., Bales Z.B. Seroconversion from hepatitis B e antigen to antibody in chronic type B hepatitis. Ann Intern Med 1981;94:744-8.

30. Viola L.A., Harrison I.G., Coleman J.C., Paradinal F.J., Fluker J.L., Evans B.A., Murray-Lyon I.M. Natural history of liver disease in chronic hepatitis B surface antigen carriers: survey of 100 patients from Great Britain. Lancet 1981;2:1156-9.

31. Liaw Y.F., Chu C.M., Su I.J., Huang M.J., Lin D.Y., Chang-Chien C.S. Clinical and histological events preceding hepatitis B e antigen seroconversion in chronic type B hepatitis. Gastroenterology 1983;84:216-9.

32. Fattovich G., Rugge M., Brollo L., Pontisso P., Noventa F., Guido M., Alberti A., et al. Clinical, virologic and histologic outcome following seroconversion from HBeAg to anti-HBe in chronic hepatitis type B. Hepatology 1986;6:167-72.

33. Lok A.S.F., Lai C.L., Wu P.C., Leung E.K.Y., Lam T.S. Spontaneous hepatitis e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 1987;92:1839-43.

34. Lok A.S., Lai C.L. A longitudinal follow-up of asymptomatic hepatitis B surface antigen-positive Chinese children. Hepatology 1988,8:1130-3.

35. Chang M.H., Hsu H.Y., Hsu H.C., Ni Y.H., Chen J.S., Chen D.S. The significance of spontaneous hepatitis e antigen seroconversion in childhood: with special emphasis on the clearance of hepatitis e antigen before 3 years of age. Hepatology 1995;22:1387-92.

36. Lee P.I., Chang M.H., Lee C.Y., Hsu H.Y., Chen J.S., Chen P.J., Chen D.S. Changes in serum hepatitis B DNA and aminotransferase levels during the course of chronic hepatitis B virus infection in children. Hepatology 1990;12:657-60.

37. Lok A.S.K., Lai C.L. Acute exacerbations in Chinese patients with chronic hepatitis B (HBV) virus infection: Incidence, predisposing factors and etiology. J Hepatol 1990;10:29-34.

38. Dusheiko G.M., Brink B.A., Conradie J.D., Marimuthu T., Sher R. Regional prevalence of hepatitis B, Delta, and human immunodeficiency virus infection in Southern Africa: a large population survey. Am J Epidemiol 1989;129:138-45.

39. Bortolotti F., Cadrobbi P., Crivellaro C., Guido M., Rugge M., Noventa F., Calzia R., et al. Long-term outcome of chronic type B hepatitis in patients who acquire hepatitis B infection in childhood. Gastroenterology 1990;99:805-10,

40. Moreno M.R., Otero M., Millan A., Castillo I., Cabrerizo M., Jimenez F.J., Oliva H., et al. Clinical and histological outcome after hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1999;29:572-5.

41. Stroffolini T., Mele A., Tosti M.E., Gallo G., Balocchini E., Ragni P., Santonastasi F., et al. The impact of hepatitis B mass immunisation campaign on the incidence and risk factors of acute hepatitis B in Italy. J Hepatol 2000;33:980-5.

42. de Franchis R., Meucci G., Vecchi M., Tatarella M., Colombo M., Del Ninno E., Rumi N.G., et al. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med 1993;118:191-4.

43. McMahon B.J., Hoick P., Bulkow L., Snowball M.M. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Int Med 2001;.135:759-68.

44. Colin J.F., Cazals-Hatem D., Loriot M.A., Martinot-Peignoux M, Pham B.N., Auperin A., Degott C., et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on chronic hepatitis B in homosexual men. Hepatology 1999;29:1306-10.

45. Dragosics B., Ferenci P., Hitchman E., Denk H. Long-term follow-up study of symptomatic HBsAg-positive voluntary blood donors in Austria: a clinical and histologic evaluation of 242 cases. Hepatology 1987;7:302-6.

46. Davis G.L., Hoofnagle J.H., Waggoner J.G. Spontaneous reactivation of chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 1984;86:230-5.

47. Liaw Y.F., Tai D.I., Chu C.M., Pao C.C., Chen T.J. Acute exacerbation in chronic type B hepatitis: comparison between HBeAg and antibody-positive patients. Hepatology 1987;7:20-3.

48. Fattovich G., Brollo L., Alberti A., Pontisso P., Giustina G., Realdi G. Long-term follow-up of anti-HBe-positive chronic active hepatitis B. Hepatology 1988;8:1651-4.

49. Chan H.L.Y., Leung N.W.Y., Hussain M., Wong M.L., Lok A.S.F. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B in Hong Kong. Hepatology 2000;31:763-8.

50. Brunetto M.R., Oliveri F., Rocca G., Criscuolo D., Chiaberge E., Capalbo M., David E., et al. Natural course and response to interteron of chronic hepatitis B accompanied by antibody to hepatitis B e antigen. Hepatology 1989;10:198-202.

51. Lindh M., Andersson A.S., Gusdal A. Genotypes, nt 1858 variants, and geographic origin of hepatitis B virus - large-scale analysis using a new genotyping method. J Infect Dis 1997;175:1285-93.

52. Laras A., Koskinas J., Avgidis K., Hadziyannis S.J. Incidence and clinical significance of hepatitis B virus precore gene translation initiation mutations in e antigen-negative patients. J Viral Hepatitis 1998;5:241-8.

53. Naoumov N.V., Schneider R., Grotzinger T., Jung M.C., Miska S., Pape G.R., Will H. Precore mutant hepatitis B virus infection and liver disease. Gastroenterology 1992:102:538-43.

54. Rodriguez-Frias F., Buti M., Jardi R., Cotrina M., Viladomiu L., Esteban R., Guardia J. Hepatitis B virus infection: precore mutants and its relation to viral genotypes and core mutations. Hepatology 1995;22:1641-7. .

55. Tu H., Xiong S.D., Trepo C., Wen Y.M. Frequency of hepatitis B virus e-minus mutants varies among patients from different areas of China. J Med Virol 1997;51:85-9.

56. Shindo M., Hamada K., Koya S., Sokawa Y., Okuno T. The clinical significance of core promoter and precore mutations during the natural course and interferon therapy in patients with chronic hepatitis B Am J Gastroenterol 1999;94:237-45.

57. Zarski J.P., Marcellin P., Cohard M., Lutz J.M., Bouche C., Rais A. Comparison of anti-HBe-positive and HBe-antigen-positive chronic hepatitis B in France. French Multicentre Group. J Hepatol 1994;20;636-40.

58. Gray A.H., Fang J.W., Davis G.L., Mizokami M., Wu P.C., Williams R., Schuster S.M., et al. Variations of hepatitis B virus core gene sequence in Western patients with chronic hepatitis B virus infection. J Viral Hepatitis 1997;4:371-8.

59. Grandjacques C., Pradat P., Stuyver L., Chevallier M., Chevallier P., Pichoud C., Maisonnas M., et al. Rapid detection of genotypes and mutations in the pre-core promoter and the pre-core region of hepatitis B virus genome: correlation with viral persistence and disease severity. J Hepatol 2000;33:430-9.

60. Hadziyannis S. Hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B: from clinical recognition to pathogenesis and treatment. Viral Hepatitis Rev 1995;1:7-36.

61. Di Marco V., Camma C., Vaccaro A., Giunta M., Martorana G., Fuschi P., Almasio P., et al. The long-term course of chronic hepatitis B. Hepatology 1999;30:257-64.

62. Brunetto M.R, Giarin M.M., Oliveri F., Chiaberge E., Baldi M., Alfarano A., Serra A., et al. Wild-type and e antigen-minus hepatitis B viruses and course of chronic hepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88:4186-90.

63. Chu C.M., Yeh C.T., Chiu C.T., Sheen I.S., Liaw Y.F. Precore mutant of hepatitis B virus prevails in acute and chronic infections in an area in which hepatitis B is endemic. J Clin Microbiol 1996;34:1815-8.

64. Kramvis A., Kew M.C., Bukofzer S. Hepatitis B virus precore mutants in serum and liver of Southern African blacks with hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1998;28:132-41.

65. Lok A.S., Akarca U., Greene S. Mutations in the pre-core region of hepatitis B virus serve to enhance the stability of the secondary structure of the pre-genome encapsidation signal. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:4077-81.

66. Carman W.F., Jacyna M.R., Hadziyannis S., Karayiannis P., McGarvey M.J., Makris A., Thomas H.C. Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B infection. Lancet 1989;2:588-91.

67. Okamoto H., Tsuda F., Akahane Y., Sugai Y., Yoshiba M., Moriyama K., Tanaka T., et al. Hepatitis B virus with mutations in the core promoter for an e antigen-negative phenotype in carriers with antibody to e antigen. J Virol 1994;68:8102-10.

68. Magnius L.O., Norder H. Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene. Intervirology 1995;38:24-34.

69. Adachi J., Kaneko S., Matsushita E., Inagaki Y., Unoura M., Kobayashi K. Clearance of HBsAg in seven patients with chronic hepatitis. Hepatology 1992;16:1334-7.

70. LiawY.F., Sheen I.S., Chen T.J., Chu C.M., Pao C.C. Incidence, determinants and significance of delayed clearance of serum HBsAg in chronic hepatitis B virus infection: a prospective study. Hepatology 1991;13:627-31.

71. Gandhi M.J., Yang G.G., McMahon B., Vyas G. Hepatitis B virions isolated with antibodies to the pre-S1 domain reveal occult viremia in surface antigen negative/antibody-positive carriers by polymerase chain reaction. Transfusion 2000:40:910-6.

72. Yu M.W., Hsu F.C., Sheen I.S., Chu C.M., Lin D.Y., Chen C.J., Liaw Y.F. Prospective study of hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis B virus carriers. Am J Epidemiol 1997;145:1039-47.

Catad_tema Вирусные гепатиты - статьи

Клиническое значение и трудности диагностики латентной HBV инфекции

Опубликовано в:

Информационный бюллетень

Д. Т. Абдурахманов, Кафедра терапии и профессиональных болезней ММА им. И. М. Сеченова

Как известно, при хронической вирусной инфекции для персистирования вирусы используют различные механизмы, среди которых наиболее важными являются нецитопа тический способ репликации в клетках организма хозяина и возможность формирования латентного состояния, позволяющего вирусу избегать иммунного надзора . В последние годы благодаря достижениям молекулярной биологии латентная вирусная инфекция привлекает все большее внимание. Классическим примером латентной инфекции является вирус простого герпеса, который, как установлено, может длительное время сохраняться в клетках нервной системы, не экспрессируя свои антигены, что делает его недоступным для иммунной системы . В настоящее время возможность формирования латентной инфекции установлена и для вируса гепатита В (HBV). Клинико-биологическое значение и механизмы формирования латентной HBV инфекции, а также трудности ее диагностики изучаются в настоящее время достаточно интенсивно и являются предметом дискуссий. В данном обзоре мы попытались представить современное состояние этой проблемы.

До настоящего времени хроническая HBV инфекция определялась как наличие в сыворотке крови поверхностного антигена HBV (HBsAg) в течение более 6 мес. после инфицирования, при этом термин "хроническая инфекция" включает в себя различные варианты сосуществования микро- и макроорганизмов. При HBV инфекции спектр и выраженность клинических проявлений зависят от взаимоотношений вируса и иммунной системы хозяина, варьируя от бессимптомного носительства вируса до тяжелого поражения различных органов и систем, прежде всего печени, но при всех формах хронической HBV инфекции обязательным ее условием являлось наличие в сыворотке крови HBsAg. Исчезновение HBsAg и появление антител к нему рассматривалось как признак освобождения организма от вируса, т.е. прекращения инфекции.

Однако в последние годы установлено, что у ряда больных, несмотря на отсутствие HBs-антигенемии и наличие anti-HBs, в ткани печени и сыворотке крови может обнаруживаться ДНК вируса (HBVDNA) . При этом в сыворотке либо выявляли маркеры перенесенной HBV инфекции (антитела к антигенам вируса, прежде всего "изолированные" anti-HBc), которые, как теперь считают, могут быть признаком хронической латентной HBV инфекции, либо имело место отсутствие всех маркеров HBV (серонегативная инфекция) . Клинико-морфологические исследования более ранних лет свидетельствовали об идентичности активности и стадии печеночного процесса у больных хроническими заболеваниями печени с наличием "изолированных" anti-HBc и у больных с HBs-антигенемией . Отсутствие сывороточных маркеров персистирования вирусной инфекции (HBsAg и/или HBeAg) при сохранении вируса в организме объясняют двумя основными причинами: очень низкой репликативной активностью вируса, вследствие чего экспрессия вирусных антигенов значительно подавлена ; и наличием мутаций в геноме вируса, ведущих к нарушению синтеза вирусных антигенов, а также изменению их структуры, прежде всего HBsAg (HBsAg-мутантный штамм), что препятствует выявлению антигенов в крови доступными тест-системами . Механизмы развития низкоуровневой репликации HBV остаются неизученными, хотя известно, что суперинфекция вирусом гепатита D и/или С может оказывать ингибирующее влияние на репликацию HBV, что приводит к снижению уровня виремии HBV и клиренсу HBeAg, а в случае с HCV клиренсу не только HBeAg, но и HBsAg . Также отмечено, что алкоголь может вмешиваться в механизмы репликации вируса, и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, часто единственным маркером хронической HBV инфекции являются anti-HBc . Аналогичное влияние на HBV характерно, в ряде случаев, и для вируса иммунодефицита человека (HIV). Так, в одном из исследований у 43% HIV-инфицированных в крови выявлялись anti-HBc, как единственный маркер сопутствующей HBV инфекции, при этом у 90% из них в сыворотке определялась HBVDNA .

В отсутствие других факторов большое значение в формировании низкоуровневой репликации HBV отводят мутациям в различных участках генома вируса, прежде всего в области перекреста С и Х генов, ответственных за репликацию вируса .

В связи с этим возникает вопрос о роли латентной HBV инфекции в развитии хронических диффузных поражений печени. Ряд авторов отмечают, что наличие латентной HBV инфекции у больных хроническим гепатитом С связано с более тяжелым течением болезни и низким ответом на противовирусную терапию . Улиц с алкогольным поражением печени наличие "изолированных" anti-HBc обусловливает неблагоприятный прогноз вследствие повышенного риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы .

Несомненным фактом является то, что больные латентной HBV инфекцией могут быть источниками вируса и отвечать за развитие посттрансфузионного гепатита и инфицирование реципиентов донорских органов, особенно печени. Так, отмечены случаи, когда переливание крови и трансплантация органов от anti-HBc/anti-HBs позитивных доноров приводит к инфицированию реципиентов . Это связано с тем, что скрининг на HBV основывается на выявлении HBsAg, который не обнаруживается в случаях латентной инфекции, а также с тем, что обычные методы ПЦР не способны выявлять низкий уровень виремии. Широко обсуждается роль латентной HBV инфекции в развитии цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Установлено, что, несмотря на клиренс HBsAg, возможно прогрессирование болезни вплоть до гепатоцеллюлярной карциномы . Если развитие гепатоцеллюлярной карциномы объясняют интеграцией генома вируса в геном клеток печени с последующей активацией про-онкогенов и подавлением опухоль-супрессорных генов, главным образом р53 (один из возможных механизмов развития рака печени), то патогенез повреждений печени при латентной вирусной инфекции остается неясным. В ряде исследований у больных с поражением печени неизвестной этиологии, имеющих признаки умеренной и высокой активности воспалительного процесса и далеко зашедшего фиброза в отсутствие серологических маркеров HBV инфекции, при использовании высокочувствительных методов ПЦР - "nested" PCR - в сыворотке выявлялась HBVDNA, а при иммунногистохимическом исследовании в ткани печени - антигены HBV . Это позволяет обсуждать роль латентной HBV инфекции в развитии криптогенных поражений печени, хотя сами авторы не исключают этиологическое значение еще неизвестных гепатотропных вирусов.

Известно, что длительная иммунносупрессивная терапия (химиотерапия опухолей, лечение аутоиммунных заболеваний, профилактика реакции отторжения трансплантата), прежде всего применение глюкокортикостероидов, может привести к реактивации латентной HBV инфекции, вплоть до развития фульминантного гепатита с летальным исходом . В патогенезе реактивации латентной HBV инфекции на фоне иммунносупрессивной терапии основное значение придают действию глюкокортикостероидов. Так, известно, что геном HBV содержит глюкокортикоид-чувствительные участки, активация которых усиливает репликацию вируса, продукцию и экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов . При этом поражение печени в ходе терапии глюкокортикостероидами обусловлено прямым цитопатическим действием вируса - усиленный синтез вирусных антигенов, прежде всего HBsAg, приводит к их избыточному накоплению в цитоплазме клеток печени, с последующей дистрофией, некрозом гепатоцитов и развитием тяжелого холестатического поражения печени. В качестве примера можно привести особую клиническую форму хронического гепатита В - фиброзирующий холестатический гепатит, развивающийся у лиц, которым после трансплантации печени длительно проводят иммунносупрессивную терапию глюкокортикостероидами . Эта форма хронического" гепатита В по своим клинико-морфологическим признакам похожа на поражение печени при дефиците а l-антитрипсина, что, по-видимому, связано с общностью генеза поражения гепатоцитов: в первом случае в клетке накапливается HBsAg, во втором а l-антитрипсин. Поражение печени возможно и при резкой отмене глюкокортикостероидов, когда на фоне прекращения иммунносупрессивного действия глюкокортикостероидов и в ответ на повышенную экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов, прежде всего HBcAg, происходит иммунноопосредованный цитолиз гепатоцитов цитотоксическими лимфоцитами - так называемый синдром "рикошета".

"HBsAg-мутантная" инфекция (при которой в крови циркулирует структурно-измененный поверхностный антиген) представляет серьезную опасность для населения. Во-первых, она является потенциальным источником заражения реципиентов крови и донорских органов, так как во многих странах мира HBsAg является основным и единственным скрининговым маркером HBV-инфекции. Во-вторых, "HBsAg-мутантный" штамм является серьезной проблемой для программ вакцинации, так как вакцин-индуцированные антитела не обеспечивают иммунитет от инфицирования HBsAg-мутантным штаммом ("вакцин-ускользающий штамм"). У таких пациентов, несмотря на наличие в сыворотке anti-HBs, инфицирование такими штаммами может вызвать гепатит В. Данный штамм может также привести к реинфицированию печени в посттрансплантационном периоде, несмотря на профилактику специфичным иммуноглобулином (HBIg), который представляет собой поликлональные антитела к основным эпитопам поверхностного антигена HBV. Вследствие изменения структуры поверхностного антигена у HBsAg-мутантного штамма, антитела неспособны нейтрализовать вирус и предотвратить развитие инфекции.

Таким образом, анализ результатов исследований, посвященных этой проблеме, позволяет охарактеризовать латентную HBV инфекцию как гепатит В с наличием показателей репликации вируса (обнаружение HBV DNA в сыворотке крови и/или ткани печени) при отсутствии других серологических маркеров, указывающих на персистирование вируса (прежде всего негативный результат выявления HBsAg). Можно выделить два варианта латентной HBV инфекции. При первом, низкий уровень репликации HBV и, как следствие, пониженный синтез и экспрессия вирусных антигенов обусловлены влиянием ряда факторов: адекватного ответа иммунной системы; ингибирующего влияния на HBV других вирусов /HCV, HDV, HIV/; мутаций в определенных участках генома вируса, ответственных за его репликативную активность. При втором варианте репликация вируса не подавлена, HBsAg синтезируется и экспрессируется, но не выявляется современными коммерческими тест-системами вследствие мутаций, изменяющих структуру его основных детерминант.

роль HBsAg как единственного и главного скринингового маркера хронической HBV инфекции требует пересмотра;

наличие anti-HBs не является абсолютным признаком освобождения организма от вируса;

больные с латентной HBV инфекцией могут быть источниками вируса при посттрансфузионном гепатите и поражении печени у реципиентов донорских органов. Определение HBsAg в службе переливания крови и в трансплантологии как единственного маркера наличия HBV не гарантирует полного исключения случаев гепатита В у реципиентов. Целесообразно применение тестов для выявления anti-HBc и тестирования DNA HBV, включая современные высокочувствительные варианты ее детекции;

латентная HBV инфекция может ухудшать течение хронических диффузных заболеваний печени, вызванных другими причинами, прежде всего алкоголем и HCV инфекцией, и связана с более плохим ответом на противовирусную терапию у последних;

длительная иммунносупрессивная терапия может привести к активации латентной инфекции с развитием тяжелого поражения печени вплоть до фульминантного гепатита; поэтому перед началом такой терапии необходимо тщательное вирусологическое обследование, а при выявлении латентной HBV инфекции, необходим постоянный мониторинг уровня виремии (количественное определение HBVDNA в сыворотке крови) и биохимических печеночных тестов в ходе и после лечения;

не исключается онкогенный потенциал латентной HBV инфекции; при ее наличии больные требуют длительного, возможно, пожизненного наблюдения на предмет выявления гепатоцеллюлярной карциномы (динамический УЗИ-контроль и определение уровня альфа-фетопротеина);

у больных криптогенным гепатитом, имеющих латентную HBV инфекцию и признаки активного поражения печени (по данным биохимического и морфологического исследований), может обсуждаться применение противовирусной терапии;

актуальной проблемой современной медицинской науки являются исследования по усовершенствованию существующих вакцин для профилактики вирусного гепатита В и тест-систем для выявления HBsAg.

До настоящего времени остаются неясными патогенетические механизмы развития поражений печени при латентной HBV инфекции. Каким образом столь низкая репликативная активность вируса может вызывать воспалительные изменения в печени? Служит ли выявление латентной HBV инфекции у больных с криптогенными заболеваниями печени доказательством ее этиологической роли или она лишь фон, пусть и неблагоприятный, на котором реализует свое действие какой-либо еще неизвестный агент? Кроме того, требует своего изучения и возможная триггерная роль латентной HBV инфекции в развитии аутоиммунного гепатита, при котором могут выявляться антитела к HBV, в том числе "изолированные" anti-HBc.

Учитывая возросшее значение и роль латентной HBV инфекции в развитии поражений печени, весьма актуальной становится разработка доступных, воспроизводимых и чувствительных способов ее диагностики. Появление в широкой клинической практике диагностических препаратов, способных выявлять мутантные формы вируса гепатита В и его антигены, способствовало бы более углубленному изучению патогенетических механизмов формирования латентной HBV инфекции и ее роли в развитии болезней печени.

Литература:
1. Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н., Яковенко Э.П. и др. Характеристика хронических заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров вируса гепатита В. // Тер. архив.-1988.-№ 11 .-С.23-28.
2. Сюткин В.Е. Клиническая характеристика хронических заболеваний печени, обусловленных сочетанной инфекцией вирусами гепатита В, С и/или дельта. // Автореферат дисс. канд. мед. наук, Москва, 1999.
3. Танащук Е.Л., Апросина З.Г, Секамова С.М., Попова И.В. Клинико-морфологическая характеристика, особенности течения хронических заболеваний печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2001.- Т. 11, №1, прил. №12.-С.38,№120.
4.BennerK.G., Lee R.G., Keefe E.B. etal. Fibrosing cytolitic liver failure secondary to recurrent hepatitis В after liver transplantation. // Gastroenterology.- 1992. -Vol. 103.-P.1307-12.
5. Borrow P. Mechanisms of viral clearance and persistence. //J Viral Hepatitis, 1997, 4 (Sup 2), 16-24.
6. Brechot С., Degos R, Lugassy С. et al. Hepatitis В DNA virus in patients with chronic liver disease and negative tests for hepatitis В surface antigen. // N EngiJ Med.- 1985.-Vol.312.-p.270.76.
7. Cacciola I., Pollicino Т., Squadrito G. et al. Occult hepatitis В virus infection in patients with chronic hepatitis С liver disease. // N Engi J Med.-1999.-Vol.341,NL-p.22-26.
8. Cacciola I., Pollicino Т., Squadrito G. et al. Quantification ofintrahepatic hepatitis В virus DNA in patients with chronic HBV infection. // Hepatology.-2000.-Vol.31,N2.-p.508-11.
9. Carman W.F. The clinical significance of surface antigen variants of hepatitis В virus. // J Viral Hepatitis.-1997.-Vol.4(Suppl).-p.l 1-20.
10. Chazouilleres 0., Mamish D., Kim M. et al. "Occult" hepatitis В virus as a source of infection in liver transplant recipients. // Lancet.-1994.-Vol.343.-p. 142-46.
11. Chemin 1., Zoulim F., Merle P. et al. High incidence of hepatitis В infections among chronic hepatitis cases of unknown aetiology. // J Hepatology. -2001.-Vol.34,N3.-p.447-54.
12. Chou C-K., Wang L-H., Lin H-M., Chi C-W. Glucocorticoid stimulates hepatitis В viral gene expression in cultured human hepatoma cells. // Hepatology-1992.-Vol.l6.-p.l3-18.
13. Davies S.E., Portmann B.C., Grady J.G. et al. Hepatic histological findings after transplantation for chronic hepatitis В virus infection, including a unique pattern of fibrosing cholestatic hepatitis. // Hepatology.-1991.-Vol. 13.-p. 150-07.
14. Dickson R.C., Everhart J.E., Lake J.R. et al. Transmission of hepatitis В by transplantation of livers from donors positive for antibody to hepatitis В core antigen. // Gastroenterology.-1997.-Vol.ll3.-p. 1668-74.
15. Fukuda R., Ishimura N., Niigaki M. et al. Serologically silent hepatitis В virus coinfection in patients with hepatitis С virus-associated chronic liver disease: clinical and virological significance. // J Med Virol.- 1999.- Vol.58.-p.201-07.
16. Grumayer E.R., Panzer S., Ferenci P., Gadner H. Reccurrence of hepatitis В in children witn serologic evidence of past hepatitis В infection undergoing antileukemic chemotherapy. // J Hepatology.-1989.-Vol.8.-p.232-35.
17. Hofer M., Joller-Jemelka H.I., Grob P.J. et al. Frequent chronic hepatitis В virus infection in H1V-infected patients positive for antibody to hepatitis В core antigen only. Swiss H1V cohort study. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis.- 1998.-Vol.l7.NI.-p.6-13.
18. Hoofnagle J.H., Seeff L.D., Bales Z.B., Zimmerman H.J. Type В hepatitis after transfusion with blood containing antibody to hepatitis core antigen./,/N EngiJ Med.-1978.-Vol.298.-p.1379-83.
19. Huo T.I., Wu J.C., Lee PC. et al. Sero-clearance of hepatitis В surface antigen in chronic carriers does not necessarily imply a good prognosis. // Hepatology-1998.-Vol.28.-p.231-36.
20. Krogsgaard К., Marcellin P., Trepo C. et al. Prednisolon withdrawal therapy enhances the effect of human lymphoblastoid interferon in chronic hepatitis B.//J Hepatology. -1996.-Vol.25.-p.803-13.
21. Liaw Y-F. Role of hepatitis С virus in dual and triple hepatitis virus infection. // Hepatology.-1995.-Vol.22.N4.-p. 1101-08.
22. Lok A.F, Liang R.S., Chiu E.W. et al. Reactivation of hepatitis В virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. // Gastroenterology.-1991. -Vol. 100. -p. 182-88.
23. Loriot M.A., Marcellin P., Bismuth E. et al. Demonstration of hepatitis В vims DNA by polymerase chain reaction in the serum and the liver after spontaneous or therapeutically induced HbeAg to anti-Hbe or HbsAg to anti-HBs seroconversion in patients with chronic hepatitis B. // Hepatology. -1992.-Vol.l5.-p.32-36.
24. Marusawa H., Uemoto S., Hijikata M. et al. Latent hepatitis В virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis В core antigen. // Hepatology.-2000.-Vol.31.-p.488-495.
25. Nalpas В., Pol S., Trepo V. et al. Relationship between excessive alcohol drinking and viral infections. // Alcohol Alcoholism.-1998.-Vol.33.-p.202-06.
26. Paterlini P., Gerken G., Nakajima E. et al. Polymerase chain reaction to detect hepatitis В virus DNA and RNA sequences in primary livers cancers from patients negative for hepatitis В surface antigen. //N EngiJ Med.-1990.-Vol.323.-p.80-85.
27. Pessoa M.G., Terrault N.A., Ferell L.D. et al. Hepatitis after liver transplantation: the role of the known and unknown viruses. // Liver Transpl Surg.-1998.-Vol.6.-p.461-68.
28. Scaglioni P.P., Melegari M., Wands J.R. Characterization of hepatitis В virus core mutants that inhibit viral replication. // Virology.-1994.-Vol.205.-p.! 12-20.
29. Schories M., Peters T, Rasenack J. Isolation, characterization and biological significance of hepatitis В virus mutants from serum of a patient with immunologically negative HBV infection. // J Hepatology.-2000.-Vol.33.-p.799-811.
30. Schreiber G.B., Busch M.P, Kleinman S.H., Korelitz J.J. The risk of transfusion-transmitted viral infections. // N Engi J Med.-1996.-Vol.334.-p. 1685-89.
31. ScullyL.J., SungH., Pennie R., Gill P. Detection of hepatitis В virus DNA in serum of Canadian hepatitis В surface antigen negative, anti-HBc positive individuals, using the polymerase chain reaction. // J Med Virol.-1994.-Vol.44.-p.293-97.
32. Sheen I.S., Liaw Y.F, Chu C.M., Pao C.C. Role of hepatitis С vims infection in spontaneous hepatitis В surface clearance during chronic hepatitis В virus infection.//J Infect Dis.-1992.-Vol.l65.-p.831-34. 33. Sheu J.C., Huang G.T, Shih L.N. et al. Hepatitis С and В virus in hepatitis В surface antigen-negative hepatocellular carcinoma. // Gastroenterology.-1992.-Vol.l03.-p.1322-27.
34. Shih C.M., Lo S.J., Miyamura T. et al. Suppression of hepatitis В vims expression and replication by hepatitis С virus core protein in HuH-7 cells. //J Virol.-1993.-Vol.67.-p.5823-32.
35.SteinbergJ.L.,YeoW.,ZhongS.etal. Hepatitis В virus reactivation in patients undergoing cytotoxic chemotherapy for solid tumors: precore/core mutation may play an important role. // J Med Virol.-2000.-Vol.60.N3.-p.249-55.
36. Stevens J.G. Overview ofherpesvirus latency. // Sem Virol., 1994,5, 191-196.
37. Tur-Kaspa R., Burk R.D., Shaul Y, Shafritz D.A.Hepatitis В virus DNA contains a glucocorticoid-responsive element. // Proc Nati Acad Sci USA.-1986.-Vol.83.-p.l627-31.
38. Uemoto S., Sugiyama K., Marusawa H. et al. Transmission of hepatitis В virus from hepatitis В core antibody-positive donors in living related liver

Возбудитель гепатита В - ДНК-содержащий вирус, выявляется в ткани печени и сыворотке крови в виде сферических структур диаметром 42 мм - частица Дейна. Вирус обладает тремя антигенными детерминантами. С внешней оболочкой вируса связан поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), с сердцевинной частью частицы Дейна - сердцевинный антиген (HBcAg) и HBeAg, являющийся его субъединицей. ДНК генома HBV представлена двойной циркулярной спиралью, одна из которых неполная и может быть завершена соответствующими нуклеотидами, доставленными посредством ДНК-зависимой ДНК-полимеразы. Геном HBV может существовать в эписомальной (свободной) и хромосомальной (интегрированной) формах. Были выделены две биологические фазы развития HBV: ранняя репликативная и поздняя интегративная. В раннюю фазу HBV-инфекции занесенные в кровь частицы Дейна проникают через мембрану гепатоцита, ДНК HBV транспортируется к ядру гепатоцита, где с участием вирусной ДНК-полимеразы идет интенсивная наработка ДНК HBV, а также кодируются и синтезируются все вирусные субкомпоненты (HBcAg, HBeAg, HBsAg) с последующей сборкой полного вириона.

В сыворотке крови в репликативную фазу циркулируют наряду с HBsAg, HBeAg, анти-HBc IgM и ДНК HBV-полимераза, которые признаны сывороточными маркерами фазы репликации HBV. В тканях печени выявляются ДНК HBV и HBcAg. Во время этой фазы возможна элиминация HBV как спонтанная, так и при использовании химиотерапевтических противовирусных средств и интерферона.

Репликацией HBV в гепатоцитах связаны активность (некрозы гепатоцитов) и прогрессирование патологического процесса в печени. Продолжительность этой фазы при хронических гепатитах составляет от 6 месяцев до 10 и более лет. У 10% больных ежегодно отмечается спонтанное прекращение репликации HBV. Последнее наблюдается также при формировании ЦП и суперинфекции вирусами гепатита Д и С.

На более поздних стадиях развития HBV-инфекции происходит интеграция фрагмента ДНК вируса, несущего гены HBsAg в ДНК гепатоцита с последующим кодированием и синтезом преимущественно HBsAg с участием ДНК-полимеразы гепатоцита. Рядом исследователей показано, что вирусная ДНК может быть интегрирована не только в клетки печени, но и в клетки поджелудочной и слюнных желез, кожи, почек. ДНК HBV была выявлена в лейкоцитах периферической крови, в сперматозоидах, мононуклеарных клетках, в слюне, моче больных хроническими заболеваниями печени как с наличием маркеров репликации HBV, так и с их отсутствием. В эту, так называемую интегративную, фазу полная репликация вируса прекращается. У таких больных становится невозможной ликвидация HBsAg-носительства.

О переходе репликативной фазы в интегративную свидетельствует сероконверсия HBeAg в HBeAb, исчезновение из сыворотки крови ДНК HBV, ДНК-полимеразы и HBcAg из ткани печени. Интеграция генома HBV в геном гепатоцита сопровождается наступлением клинической и гистологической ремиссии хронических заболеваний печени вплоть до формирования хронического бессимптомного носительства HBsAg с минимальными измененями ткани печени. Состав сывороточных и тканевых маркеров HBV представлены в таблице 7.

Таблица 7. Маркеры вируса гепатита В в репликативную и интегративную фазу развития НВV-инфекции

Маркеры HBV Фаза развития HBV-инфекции

репликации интеграции

I. Сывороточные HBsAg HBeAg ДНК HBV HBcAb IgM HBcAb IgG HBsAb HBeAb II. Тканевые HBcAg HBsAg ДНК HBV + + + + - - - + + + + - - - + - + - + -

Клинические варианты хронической HBV-инфекции включают: хронический активный гепатит (ХАГ В), хронический персистирующий гепатит (ХПГ В), хронический лобулярный гепатит (ХЛГ В), асимптоматическое ("здоровое") носительство HBsAg, цирроз печени (ЦП), первичный рак печени (ПРП), узелковый периартериит (Рисунок 2).

Рисунок 2. Клинические варианты HBsAg-носительства

HBsAg - носитель

ХАГ ХПГ ХЛГ АСИМПТОМАТИЧЕСКОЕ НОСИТЕЛЬСТВО

ВЫЗДОРОВЛЕНИЕ ?

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ ПЕРВИЧНЫЙ РАК ПЕЧЕНИ

СМЕРТЬ

Состав сывороточных маркеров HBV при различных клинико-морфологических формах хронической HBV-инфекции представлены в таблице 8.

Таблица 8. Соотношение профилей сывороточных маркеров HBV с активностью патологического процесса в печени

Профили сывороточных маркеров HBV Фаза развития HBV-инфекции Активность Предположительный диагноз

1 HBsAg+, HBeAg+, ДНК HBV+ репликация имеется ХАГ, ХЛГ, ЦП

2 HBsAg+, HBeAg-, анти-HBe-, ДНК HBV+ репликация имеется ХАГ, ЦП

3 HBsAg+, анти-HBe+, ДНК HBV+ репликация, или интеграция, или их сосуществование имеется ХАГ, ЦП, ПРП

4 HBsAg+, анти-HBe+, ДНК HBV- интеграция отсутствует асимптоматическое носительство HBsAg, ЦП, ПРП

5 HBsAg-, анти-HBe+, ДНК HBV+ преобладание интеграции незначительная или отсутствует ХПГ, (ХАГ), ЦП

6 HBsAg-, анти-HBe+, ДНК HBV- ? отсутствует нормальная печень, неактивный ЦП

7 анти-HBs+, анти-HBe+, анти-НВс+ ? отсутствует или незначительная нормальная печень, ЦП, ХПГ

Примечание: ЦП - цирроз печени

ГЦП - гепатоцеллюлярная карцинома

Хронический гепатит В (HBV-инфекция) продолжает оставаться весьма актуальной медико-социальной проблемой, что связано с весьма широким его распространением, возможностью развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Справедливости ради следует отметить, что нарастающие темпы всеобщей вакцинации в отношении HBV-инфекции все же дали положительный результат, и случаи острой HBV-инфекции в настоящее время выявляются значительно реже по сравнению, например, с периодом 10-15-летней давности . Однако вакцинация — это мероприятие, направленное прежде всего на ликвидацию «новых» случаев HBV-инфекции. При этом очевидно: существует огромная популяция населения, уже инфицированная когда-то и являющаяся, во-первых, потенциальным источником возможного инфицирования других людей, во-вторых, тем контингентом населения, где существует несравненно более высокий риск дальнейшего развития заболеваний печени, потребующих в будущем огромных экономических и интеллектуальных затрат от общества, направленных на их возможное излечение. Вот почему в настоящее время чрезвычайно важной является разработка наиболее эффективных и безопасных способов лечения хронического гепатита В .

Первым препаратом, использованным для лечения хронического гепатита В, был «короткий» интерферон, до сих пор являющийся официально зарегистрированным средством терапии данного заболевания во многих официальных международных стандартах лечения; его использование в дозе 5-6 MU ежедневно или в дозе 9 MU через день сопровождалось у части пациентов стойкой нормализацией уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ), подавлением репликации ДНК вируса гепатита В (HBV DNA) до неопределяемого уровня. При этом было отмечено, что эффективность данного лечения сопряжена с такими факторами, как клинико-лабораторная активность заболевания, выраженность сопутствующего фиброза на старте лечения, генотипа HBV, а также иммунологического профиля по «е»-антигену (HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный варианты). К настоящему времени уже накоплен достаточный опыт использования «короткого» интерферона при хроническом гепатите В. При этом стало очевидным, что результаты такого лечения сопряжены с невысоким уровнем стойкого ответа, невысокой частотой сероконверсии по «е»-антигену, если речь идет о HBeAg-позитивном варианте. Еще менее утешительными были результаты достижения конверсии по «s»-антигену, когда у пациента после терапии исчезал HBsAg и появлялись антитела к нему (anti-HBs) . Кстати, еще до недавнего времени появление anti-HBs традиционно связывали с «полным выздоровлением» . Однако последние достижения вирусологии, молекулярной биологии, совершенствование методов диагностики позволили констатировать тот факт, что даже у этих пациентов в ряде случаев продолжает определяться HBV DNA. При этом стало очевидным и то, что проведенная противовирусная терапия «короткими» интерферонами, пусть даже и «неуспешная» с точки зрения вирусной кинетики (отсутствие сероконверсии, продолжающаяся репликация HBV), ассоциирована с достоверно меньшими темпами прогрессирования болезни и положительной гистологической динамикой. Очевидно, назрела необходимость поиска новых препаратов, эффективных в отношении HBV-инфекции, а также безопасных и доступных для пациентов .

В настоящее время для лечения хронического гепатита В применяют два класса противовирусных средств — нуклеозидные аналоги, или аналоги нуклеотидов (по аналогии с ВИЧ-инфекцией), и интерфероны («короткие» и пегилированные). Первым из нуклеозидных аналогов, официально зарегистрированных для лечения хронического гепатита В, стал ламивудин (Эпивир ТриТиСи, Зеффикс). Первый опыт лечения хронического гепатита В данным препаратом в стандартной дозе 100 мг/сут однократно внушал оптимизм: в опытах in vitro и in vivo препарат очень быстро блокировал HBV-полимеразу; при этом препарат практически лишен митохондриальной токсичности, свойственной многим нуклеозидным аналогам . Но постепенно, по мере накопления практического опыта использования этого препарата у пациентов с хроническим гепатитом В, стало формироваться объективное представление о его клинической эффективности. Так, например, стала очевидной относительно невысокая частота достижения сероконверсии по «е»-антигену — немногим чуть более 20% на первом году лечения. При более продолжительном использовании препарата этот показатель возрастал; однако очень часто (до 68% случаев) к завершению пятилетнего периода от начала лечения ламивудином выявлялся специфически мутировавший вариант HBV-YMDD, ассоциированный с низким контролем над репликацией и продолжающейся прогрессией заболевания . Что касается возможности достижения конверсии по «s»-антигену на фоне лечения хронического гепатита В ламивудином, были получены данные, показавшие, что частота сероконверсии не превышает таковую за пятилетний период наблюдения в группе контроля среди пациентов с «естественным» течением болезни, т. е. без лечения. Отмечая «плюсы» лечения хронического гепатита В ламивудином, следует упомянуть о благоприятном его влиянии на некрозовоспалительную активность процесса. Однако было установлено, что темпы гистологически подтвержденного уменьшения некрозовоспалительной активности напрямую коррелируют с темпами подавления репликации HBV; при появлении же YMDD-варианта HBV достижение морфологического улучшения становится проблематичным. Данное обстоятельство послужило основанием для рекомендаций терапии ламивудином хронического гепатита В на стадии декомпенсированного цирроза печени и в посттрансплантационный период .

Вскоре после подтверждения возможности блокирования HBV-полимеразы вируса ламивудином появляются если не сотни, то уж точно десятки нуклеозидных аналогов, потенциально претендующих на лидерство в отношении эффективности (и безопасности) в радикальном решении вопроса терапии HBV-инфекции. Некоторые исследователи даже заговорили о новой — «безынтерфероновой» — эре терапии хронического гепатита В. Однако многие из «перспективных» молекул нуклеозидных аналогов, которые могли бы потенциально использоваться в препаратах для лечения хронического гепатита В, так и не стали применяться по многим причинам, в том числе в связи с высокой митохондриальной токсичностью, быстрым развитием специфических мутантных форм HBV, перекрестной резистентностью. Таким образом, приход «безынтерфероновой» эры лечения хронического гепатита В, по-видимому, откладывается. Более того: по мнению г-на Viki Sato, крупнейшего специалиста в разработке противовирусных средств, высказанному в 2006 г. в личной беседе с автором статьи, дальнейшая ставка на разработку препаратов, блокирующих HBV-полимеразу вируса гепатита В, по-видимому, является неким если не тупиковым, то к настоящему времени почти исчерпавшим себя направлением поиска средств эффективного лечения хронического гепатита В. Интересными и перспективными в этом смысле, как считает г-н Sato, могут быть поиск и разработка эффективных терапевтических вакцин, иммуномодулирующих средств. И все же как минимум два нуклеозидных аналога займут свое место в перечне лекарственных средств в терапии хронического гепатита В: адефовира дипивоксил (Гепсера) и энтекавир (Бараклуд). Первый препарат уже зарегистрирован практически по всему миру (за исключением стран Восточной Европы), второй же официально зарегистрирован для лечения хронического гепатита В пока лишь в США и Китае. Сразу отметим, что данные препараты являются перспективными прежде всего там, где развивается устойчивость к ламивудину.

Адефовира дипивоксил (Гепсера) — препарат, эффективность которого не зависит от активности внутриклеточных киназ. Он характеризуется относительно невысокой противовирусной активностью: снижение уровня HBV DNA более чем на 3log отмечается у пациентов в среднем через 48 нед от начала терапии. Адефовира дипивоксил относительно хорошо переносится, но обладает потенциальным нефротоксическим эффектом. В связи с этим уже на этапе проведения клинических испытаний стало ясно, что доза препарата не должна превышать 10 мг/сут ввиду возможного развития поражения почек (первоначально позиционировались две дозы — 10 и 30 мг/сут). Сероконверсия HBeAg в anti-HВe на фоне лечения адефовира дипивоксилом невысока у нелеченных ранее пациентов и составляет немногим более 12%, однако более длительные сроки использования препарата ассоции-рованы с большей частотой сероконверсии, хотя эти данные еще нуждаются в уточнении. Если говорить о сероконверсии по «s»-антигену на фоне лечения пациентов адефовира дипивоксилом, следует отметить, что она составляет лишь 5% в течение 5 лет лечения, что практически сопоставимо со спонтанной сероконверсией . К настоящему времени накоплен материал о позитивном влиянии адефовира дипивоксила на морфологические проявления гепатита В при пятилетнем его использовании: было показано, что у пациентов с хроническим гепатитом В вне зависимости от иммунологического профиля по «е»-антигену применение Гепсеры ассоциировано с 50%-ной редукцией мостовидного фиброза и уменьшением выраженности некровоспалительной составляющей гепатита. Кроме того, следует отметить, что при использовании адефовира дипивоксила, особенно в первые 2 года лечения, практически не наблюдается специфической мутации HBV (0-2%), однако уже к концу 4‑го года лечения подобная специфическая мутация отмечалась у 18% пациентов (в сравнении с ламивудином на этом сроке — до 70%) . Все эти свойства препарата Гепсеры и определили основной круг для его приложения среди больных хроническим гепатитом В — это пациенты с клинической и генетической резистентностью к ламивудину. Что касается чисто клинической категории пациентов, то это больные с практически любой морфологической стадией болезни и пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Нормализация биохимических показателей крови при назначении адефовира дипивоксила у «правильно» отобранных пациентов может составлять до 65% как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных пациентов. При этом отмечено, что максимальная нормализация уровня АЛТ отмечается у больных в первые 2 года лечения; впоследствии ее показатель становится ниже, что, вероятно, связано с развитием специфической мутации HBV, вызванной адефовира дипивоксилом.

Энтекавир (Бараклуд) — еще один нуклеозидный аналог, официально рекомендуемый для лечения хронического гепатита В. Препарат со сложным механизмом действия: это и праймирование HBV-полимеразы, и обратная транскрипция негативной цепи DNA в прегеномной RNA, а также синтез позитивной цепи DNA. В ходе прошедших и еще продолжающихся клинических испытаний препарат продемонст-рировал свою клиническую эффективность в отношении «дикого» штамма HBV, а также ламивудин-резистентного штамма. При этом доза препарата у ранее нелеченных пациентов составляет 0,5 г/сут, а у пациентов с развитием резистентности к ламивудину — 1,0 г/сут. Назначение энтекавира у пациентов с хроническим гепатитом В сопровождается очень быстрым подавлением репликации HBV DNA, чуть более замедленной нормализацией АЛТ. К 96-й неделе терапии клиренс HBV DNA регистрируется почти у 80% HBeAg-позитивных пациентов, сероконверсия по «е»-антигену в этот период составляет в среднем 32%, еще через 24 нед наблюдения после окончания лечения было отмечено снижение числа пациентов с отрицательными тестами детекции HBV DNA — этот показатель снизился до 31%, в то время как число пациентов с сероконверсией по «е»-антигену возрастает почти до 70% . Более чем у 60% пациентов с хроническим гепатитом В и развитием резистентности к ламивудину назначение энтекавира сопровождается полной нормализацией уровня АЛТ, у 8-10% из них возможна и сероконверсия по «е»-антигену. К несомненным достоинствам энтекавира можно отнести его хорошую переносимость, низкую частоту серьезных побочных эффектов и самое главное — низкую частоту развития мутаций HBV в первые 2 года лечения, которая составляет немногим более 8%. При этом, конечно, следует учитывать, что с более длительным опытом использования энтекавира могут измениться наши представления и на этот счет (гипотетически вполне возможно значительное нарастание частоты специфической мутации HBV на фоне более длительной терапии хронического гепатита В) . Особенности фармакокинетики, фармакодинамики и данные о клинической эффективности как энтекавира, так и адефовира дипивоксила предопределили основную область его использования — пациенты с хроническим гепатитом В на любой морфологической стадии (особенно, когда развивается специфическая резистентность к ламивудину). Таким образом, энтекавир и адефовира дипивоксил вполне законно можно отнести к препаратам «второго» ряда, которые все же пока лучше рекомендовать пациентам, «потерпевшим неудачу» в лечении ламивудином .

В последнее время внимание клиницистов вновь стали привлекать интерфероны в качестве приложения к лечению хронического гепатита В, а именно их пегилированные аналоги (Пегинтрон, Пегасис). Возвращение интереса к назначению пегилированных интерферонов альфа при хроническом гепатите В, с учетом особенности их фармакодинамики и фармакокинетики, стало вполне логичным. Полученные результаты использования пегилированных аналогов интерферонов альфа у пациентов с хроническим гепатитом В позволили констатировать их высокую, если сравнивать с нуклеозидными аналогами, клиническую эффективность. Сероконверсия по «е»-антигену на фоне лечения пегилированными интерферонами составляет около 75%, а сероконверсия по «s»-антигену — до 9% (по данным некоторых исследований). Но, пожалуй, самым важным аргументом в пользу назначения пегилированных аналогов интерферона альфа при хроническом гепатите В являются данные о морфологической динамике процесса: уже на 48-й неделе применения уменьшение некровоспалительной активности отмечено более чем у 78% пациентов, а фиброза — более чем у 60% . Это самые высокие показатели положительной морфологической динамики на фоне различных режимов лечения хронического гепатита В. Ни у одного пациента с хроническим гепатитом В, получавшего пегилированные интерфероны альфа, не было описано случаев специфических мутаций HBV. Это обстоятельство послужило основанием для изучения эффективности комбинированной терапии «пегилированный интерферон альфа + нуклеозидный аналог» у пациентов с хроническим гепатитом В. Полученные результаты, однако, разочаровали исследователей: было показано, что монотерапия пегилированным интерфероном альфа ничуть не уступает по эффективности комбинированному режиму лечения. Долгое время считалось, что назначение интерферонов альфа и их пегилированных аналогов зависело от развития цирроза печени как у больных с хроническим гепатитом В, так и гепатитом С. Однако в последнее время стало совершенно очевидным, что назначение интерферонов альфа возможно и в этом случае, только необходимо использовать существенно более низкие их дозы. К настоящему времени уже проводятся как минимум шесть многоцентровых международных исследований, призванных изучить профиль безопасности и клиническую эффективность применения малых доз пегилированных интерферонов альфа как при хроническом гепатите С, так и при хроническом гепатите В (90 мкг однократно в неделю для пегилированного интерферона альфа-2а и 50 мкг однократно в неделю для пегилированного интерферона альфа-2b). Промежуточные результаты этих исследований позволяют констатировать, что приблизительно у 40% пациентов ко второму году лечения удается добиться не только стабилизации клинических симптомов заболевания, но и морфологического регресса.

Выбор рациональной тактики проведения противовирусной терапии хронического гепатита В остается для практикующего врача в настоящее время чрезвычайно сложной и архиважной задачей. Ее решение зависит от опыта и знаний врача, доступности того или иного конкретного препарата в регионе, знания клинических особенностей течения основного заболевания. Бурное развитие биомедицинских технологий в последнее время, безусловно, приведет к появлению не только новых препаратов уже известных классов лекарственных средств, но и новых лекарственных групп, объединенных принципиально иными механизмами, призванными элиминировать HBV. При этом очевидно, что имеющиеся уже сегодня лекарст-венные препараты при правильном и обоснованном их назначении позволяют надежно контролировать развитие хронического гепатита В, значительно замедляя темпы его прогрессирования и улучшая качество жизни пациентов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

И. Г. Никитин , доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва