Карбапенемы фармакология. Карбапенемы: спектр действия, показания, побочные эффекты. Карбапенемы в современной клинической практике

Карбапенемы состоят из В-лактамного кольца, соединенного с 5-членным, содержащим углерод пенемовым кольцом. Вслед за первыми двумя карбапенемами, имипенемом и меропенемом, был получен эртапенем, введенный в практику в США в 2002 г.
Карбапенемы - это бета-лактамы, обладающие бактерицидными свойствами в результате подавления синтеза клеточной стенки бактерий.

Из всех доступных антибиотиков обладают наиболее широким спектром действия и устойчивостью к большинству В- . Они активны против стрептококков, стафилококков, Enterohacteriaceae, P. aeruginosa, видов Haemophilus и анаэробных бактерий, в том числе В. fragilis. Карбапенемы действуют также на многие штаммы Епterococcus faecalis, но не на другие виды Enterococcus. Подобно цефалоспоринам, карбапенемы не обладают активностью против L. monocytogenes или стафилококков, резистентных к метициллину.

Имипенем метаболизируется в почках В-лактамазой человека, называемой дегидропептидазой-1, с образованием нейротоксического метаболита - специфического ингибитора почечной В-лактамазы. Эту проблему снимает циластатин (ингибитор пептидазы), вводимый вместе с имипенемом в определенном соотношении.

Меропенем и эртапенем не расщепляются почечной дегидропептидазой, поэтому одновременное использование циластатина не требуется. Из всех карбапенемов эртапенем обладает наиболее длительным Т1/2; эртапенем применяют 1 раз в день, тогда как имипенем - каждые 6 час, а меропенем - каждые 8 час. При почечной недостаточности дозы карбапенемов снижают, т.к. они выводятся почками.

Токсичность карбапенемов соответствует таковой других В-лактамов. Карбапенемы вызывают тошноту, рвоту и реакции гиперчувствительности с риском возникновения перекрестных реакций с другими В-лактамами. Имипенем способен вызывать судороги (частота 0,9%) у чувствительных пациентов, особенно страдающих почечной недостаточностью. Меропенем (но не имипенем) можно использовать для лечения бактериального менингита.

Карбапенемы эффективны при пневмониях, внутрибрюшных инфекциях, эндокардите, бактериемии и остеомиелите. Они особенно полезны при лечении инфекций, вызванных бактериями, резистентными к другим антибиотикам. Чрезвычайно широкий спектр действия карбапенемов дает возможность использовать их для лечения полимикробных инфекций вместо применения двух или более других антибиотиков.

Монобактамы - азтреонам

Термин «монобактам » применяют в качестве условного обозначения моноциклического антибиотика группы В-лактамов. Монолактамы состоят из одиночной кольцевой структуры, В-лактамного кольца, присоединенного к сульфоновой кислоте.
Азтреонам - единственный применяемый монобактам.

Азтреонам активен только против аэробных грамотрицательных бактерий, включая P. aeruginosa. В отличие от других В-лактамов азтреонам не действует на грамположительные бактерии, он неактивен против анаэробов. Азтреонам можно вводить только парентерально.

Особенное свойство азтреонама заключается в том, что он в сущности не относится к аллергенам и его можно применять у пациентов с аллергией к пенициллинам и/или цефалоспоринам.

В России применяются ИМПЕНЕМ и ПЕРОПЕНЕМ (МЕРОНЕМ) , в Японии – также биапенем и панипенем. Изучаются карбапенемы для приема внутрь – санфетринем и фаропенем.

Первый препарат группы карбопенемов – имипенем – появился в клинической практике в 1980 г. Он продуцируется микроорганизмами Streptomyces cattleya . Меропенем представляет собой стабильное производное имипенема. К настоящему времени известно более 40 природных и синтетических представителей карбапенемов.

Они характеризуются более высокой устойчивостью к действию бактериальных b-лактамаз по сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, обладают более широким спектром активности и применяются при тяжелых инфекциях различной локализации. Чаще они используются как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Имипенем вызывает эрадиакцию преимущественно грамположительных бактерий, меропенем в большей степени подавляет грамотрицательные бактерии, включая синегнойную палочку, ацинетобактер, бактероиды, возбудителей сапа и мелиоидоза.

Карбапенемы аналогично другим антибиотика группы β-лактамов оказывают бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Они легче других β-лактамов проникают через порины клеточной стенки, так как имеют в молекуле положительный и отрицательный заряды, измененное положение атома серы и разветвленную боковую цепь.

Терапевтический эффект карбопенемов зависит не от максимальной концентрации, а от времени поддержания ее выше минимальной постоянной концентрации (МПК) для данного возбудителя. Необходимо поддерживать постоянную концентрацию антибиотиков в крови на уровне 2 – 4-кратных значений МПК. В связи с этим основное значение имеет не величина разовой дозы, а периодичность инъекций. Для карбапенемов типично длительное постантибиотическое действие в отношении грамотрицательных бактерий. Они препятствуют выделению бактериальных эндотоксинов, вызывающих инфекционно-токсический шок и другие гемодинамические нарушения.

Преимуществом меропенема является способность проникать в макрофаги и усиливать их фагоцитарную активность. Под влиянием меропенема ускоряется уничтожение фагоцитированных микроорганизмов.

Природная резистентность к карбапенемам характерна для флавобактерий, приобретенная резистентность возникает редко (выявена только у 7 штаммов синегнойной палочки).

Спектр активности. Карбапенемы активны в отношении грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов.

К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме метициллинорезистентных), стрептококки, гонококки, менингококки, пневмококки (по активности в отношении пневмококков карбапенемы уступают ванкомицину).

Высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, устойчивых к цефалоспоринам III - IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации.

Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих и неспорообразующих анаэробов.

Однако карбапенемы инактивируются под влиянием карбапенемаз. Карбапенемазы продуцируют шигеллы, ацинебактер, синегнойная палочка и другие бактерии. Известны вспышки гопитальных инфекций, вызванных граморицательными микроорганизмами, выделяющими карбапенемазы.

Вторичная устойчивость микроорганизмов к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых микроорганизмов характерна перекрестная резистентность ко всем препаратам.

Комбинированный препарат ИМИПЕНЕМ/ЦИЛАСТАТИН (ТИЕ-НАМ) вводят в вену капельно, так как при инъекции болюса возникают тошнота и рвота.

Карбапенемы в минимальной степени (2%) связываются с белками крови, проникают во все ткани и среды организма, включая спинномозговую жидкость и некротизированную ткань поджелудочной железы. 70% их дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Антибиотики удаляются из организма при гемодиализе.

Карбапенемы необходимы для эмпирической терапии тяжелых внебольничных и госпитальных инфекций, вызванных полирезистентной микрофлорой. В большинстве случаев монотерапия карбапенемами заменяет комбинированное применение 3 препаратов – цефалоспорина III генерации, аминогликозида и метронидазола. Эффективность лечения с помощью карбапенемов составляет 70 – 90%.

Показания к назначению следующие:

Госпитальная пневмония (в том числе у больных с искусственной вентиляцией легких);

Легочный сепсис при муковисцидозе;

Осложненные инфекции мочевыводящих путей;

Внебольничные и госпитальные интраабдоминальные инфекции (80% случаев – деструктивные поражения органов брюшной полости, 20% - оперативные вмешательства и травмы);

Гинекологические и акушерские инфекции;

Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;

Диабетическая стопа;

Нейтропеническая лихорадка;

Эндокардит, сепсис;

Менингит и абсцесс мозга (назначают только меропенем);

Профилактика инфекционных осложнений наркоза и периоперационных инфекций.

У 20% больных инъекции имипенема сопровождаются побочными эффектами – тошнотой, рвотой, диареей, аллергическими реакциями (в 50% случаев они являются перекрестными с другими β-лактамами). При заболеваниях центральной нервной системы и почечной недостаточности появляется риск тремора и судорог вследствие антагонизма с ГАМк. Меропенем переносится значительно лучше – не вызывает диспепсические нарущения и судороги.

Карбапенемы противопоказаны при гиперчувствительности к β-лактамным антибиотикам, беременности, младенцам до 3 мес. На период лечения отказываются от грудного вскармливания.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

К группе цефалоспоринов относятся препараты, полученные на основе 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Все цефалоспорины, как и другие β-лактамные антибиотики, характеризуются единым механизмом действия. Отдельные представители существенно отличаются по фармакокинетике, выраженности антимикробного действия и стабильности к бета-лактамазам (Цефазолин, Цефотаксим, Цефтазидим, Цефепим и др.). Цефалоспорины используют в клинической практике с начала 1960 г., в настоящее время их делят на четыре поколения и в зависимости от применения - на препараты для парентерального и перорального введения.

Препараты 1-го поколения наиболее активны в отношении грамположительных бактерий, не обладают устойчивостью к бета-лактамазам - Цефалексин (Кефлекс), Цефазолин (Кефзол), Цефаклор , Цефадроксил (Биодроксил).

Препараты 2-го поколения проявляют высокую активность в отношении грамотрицательных возбудителей, сохраняют активность к грамположительным бактериям и повышают устойчивость к беталактамазам - Цефамандол, Цефаклор (Цеклор), Цефуроксим (Аксетин, Зинацеф), Цефуроксим аксетил (Зиннат).

Препараты 3-го поколения высокоактивны в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, не инактивируются многими бета-лактамазами (исключая расширенного спектра и хромосомные) - Цефотаксим (Клафоран), Цефоперазон (Цефобид), Цефтриаксон (Азаран, Роцефин), Цефтазидим (Фортум), Цефтибутен (Цедекс), Цефиксим (Супракс).

Препараты 4-го поколения обладают высоким уровнем антимикробной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивы к гидролизу хромосомными бета-лактамазами - Цефепим (Максипим, Максицеф), Цефпиром (Кейтен).

Комбинированные цефалоспорины способствуют повышению и поддержанию эффективной концентрации антибиотика и усиливают антимикробную активность препарата: Цефоперазон + Сульбактам (Сульперазон, Сульперацеф).

Цефалоспорины с более выраженной устойчивостью к бета-лактамазам (цефазолин, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим и др.). Оральные цефалоспорины (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефиксим, цефтибутен) активны в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы.

Общие подходы к использованию цефалоспоринов:

• инфекции, вызываемые возбудителями, не чувствительными к пенициллинам, например, клебсиеллы и энтеробактерии;
• в случае проявления аллергических реакций на пенициллин цефалоспорины являются антибиотиками резерва первой очереди, однако у 5-10% больных наблюдается перекрестная аллергическая чувствительность;
• при тяжелых инфекциях используют в комбинации с полусинтетическими пенициллинами, особенно ацилуреидопенициллинами (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин);
• могут применяться при беременности, не обладают тератогенными и эмбриотоксическими свойствами.

Показаниями к назначению являются внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, инфекции мочевыводящих путей, инфекции нижних и верхних дыхательных путей и органов малого таза. Цефалоспорины применяют при инфекции, вызванной гонококками, для лечения гонореи применяют цефтриаксон, цефотаксим, цефиксим. В терапии лечения менингита используют препараты, которые проникают гематоэнцефалический барьер (цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим). Цефалоспорины 4-го поколения используют для лечения инфекций на фоне иммунодефицитных состояний. Во время применения цефоперазона и в течение двух дней после лечения этим антибиотиком следует избегать употребления алкогольных напитков во избежание развития дисульфирамоподобной реакции. Непереносимость алкоголя возникает вследствие блокады фермента альдегиддегидрогеназы, накапливается токсичный ацетальдегид и возникает чувство страха, озноб или жар, затрудняется дыхание, усиливается сердцебиение. Возникает ощущение нехватки воздуха, падение артериального давления, больного мучает неукротимая рвота.

Карбапенемы

Карбапенемы применяют в клинической практике с 1985 г., препараты этой группы имеют широкий спектр антимикробной активности, к ним чувствительны «гр+» и «гр-» бактерии, включая и синегнойную палочку. Основными представителями являются Имипенем, Меропенем и комбинированный препарат Тиенам (Имипенем + Циластатин). Имепенем разрушается в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I , поэтому его комбинируют с циластатином, подавляющим активность этого фермента. Препараты устойчивы к бета-лактамазам, хорошо проникают в ткани и жидкости организма. Применяются при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистенной и смешанной микрофлорой, осложненных инфекциях мочевыделительной системы и органов малого таза, кожи и мягких тканей, костей и суставов. Меропенем используют для лечения менингита. Карбапенемы нельзя сочетать с другими β-лактамными антибиотиками ввиду их антагонизма, а также смешивать в одном шприце или инфузионной системе с др. препаратами!

Взаимодействие β-лактамных антибиотиков с другими ЛС

10. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КАРБАПЕНЕМОВ

Карбапенемы (от англ. carbon – «углерод» и penems – «тип бета-лактамных антибиотиков») – группа бета-лактамных антибиотиков , в которых атом серы в тиазолидиновом кольце молекулы пенициллина, заменен на атом углерода. Карбапенемы имеют широкий спектр антибактериальной активности, включая грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.

Механизм действия

Как и все бета-лактамные антибиотики карбапенемы ингибируют пенициллин-связывающие белки бактериальной стенки, нарушая таким образом ее синтез и приводя к гибели бактерий (бактерицидный тип действия).

В настоящее время в клинической практике используются следующие карбапенемы: имипенем +циластатин , меропенем, эртапенем, дорипенем.

Фармакокинетика

Карбапенемы кислотонеустойчивы,применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через гематоэнцефалический барьер.

T½ --1 ч (при в/в введении). Не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

Фармакодинамика

Карбапенемы устойчивы к разрушению бактериальными бета-лактамазами, что делает их эффективными в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству

бета-лактамных антибиотиков.

Спектр действия карбапенемов включает фактически все клинически значимые патогенные микроорганизмы:

1. Грамотрицательные аэробы : в том числе: Acinetobacter spp, Bordetella spp, Brucella melitensis, Campylobacter spp, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Haemophilus ducreyi, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella

spp, Moraxella spp, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Proteus spp, Pseudomonas spp, Salmonella spp, Serratia spp, Shigella spp, Yersinia spp.

2. Грамположительные аэробы : Bacillus spp, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp, Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus,

Streptococcus spp. группы B, Streptococcus spp. группы C, G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.

3. Грамотрицательные анаэробы : Bacteroides spp, Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp, Veillonella spp.

4. Грамположительные анаэробы : Actinomyces spp, Bifidobacterium spp, Clostridium spp, Lactobaccilus spp, Mobilincus spp, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp.

5. Прочие: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Микроорганизмы, устойчивые к действию карбапенемов :

Стафилококки, резистентные к метициллину (MRSA);

Clostridium difficile;

некоторые штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium;

некоторые штаммы Pseudomonas cepacia;

приобретенную резистентность может иметь Burkholderia cepacia и Pseudomonas aeruginosa

Имипенем/циластатин (тиенам)

Первый из класса карбапенемов, имеет широкий спектр антибактериального действия. Активный в отношении грамположительных кокков, менее активен в отношении грамотрицательных палочек. Не используется при менингите (обладает просудорожной активностью). К недостаткам относится выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза бета-лактамного кольца энзимом почек – дегидропептидазой-1. В связи с этим, как самостоятельный препарат не применяется, а только вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы – циластатином.

Меропенем

Проявляет высокую активность в отношении грамотрицательных микробов. In vitro действует активнее имипенема в отношении семейства Enterobacteriaceae, а также против штаммов, резистентных к цефтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, пиперациллину и

гентамицину. Меропенем значительно активнее по сравнению с имипенемом в отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Neisseria spp. Относительно действия на грамотрицательные бактерии меропенем не уступает ципрофлоксацину и превосходит по эффективности цефалоспорины III поколения и гентамицин. Высокой

активностью обладает меропенем в отношении стрептококков.

Не применяется при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите. Не разрушается почечной дегидропептидазой. Не обладает просудорожной активностью, используется при менингите.

Дорипенем

По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa. Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию. Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде.

Эртапенем

В отличие от других карбапенемов, эртапенем не действует на Pseudomonas и Acinetobacter – частых возбудителей нозокомиальных инфекций.

Суточные дозы и кратность применения карбопенемов

Примечание:

У пациентов с нарушением функции почек дозы карбапенемов должны быть уменьшены в соответствии с инструкцией по применению.

Клинические показания к применению карбапенемов

Имипенем/циластатин

1. Инфекции нижних дыхательных путей (в том числе нозокомиальные инфекции, абсцесс)

2. Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные),

3. Интраабдоминальные инфекции

4. Инфекции кожи и мягких тканей

5. Бактериальная септицемия, вызванная Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Bacteroides, включая B. fragilis.

6. Костные и суставные инфекции

7. Инфекции органов малого таза у женщин

8. Эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу).

9. Полимикробные инфекции, вызванные S. pneumoniae (пневмония, септицемия), S. pyogenes (кожа и ее придатки) или штаммами S. aureus (не продуцирующими пенициллиназу).

NB! Имипенем не показан при менингите поскольку безопасность и эффективность имипенема при этом заболевании не установлена.

Меропенем

Бактериальный менингит (только начиная с 3-х месячного возраста), вызванный Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis.

Побочное действие карбапенемов

1.Аллергические реакции (перекрестная реакция с бета-лактамными антибиотиками)

2. Реакции в месте инъекций: постинфузионные осложнения (флебит, тромбофлебит), болезненность, инфильтраты

3.ЖКТ: тошнота, рвота, диарея

4.ЦНС часто - головная боль, реже головокружение, сонливость, бессонница, судороги, нарушение сознания

5. Нечастые побочные эффекты: нарушение функции почек, печени, нарушение вкуса(тиенам), кандидоз полости (меропенем, эртапенем), нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения (меропенем, эртапенем).

Особо следует отметить нейротоксичность (высокую эпилептогенность) имипенема , что ограничивает его применение при бактериальных менингитах. Другие карбапенемы не имеют свойств нейротоксичности.

Противопоказания к применению карбапенемов

– Повышенная чувствительность к любому из компонентов всех карбапенемов.

– Аллергия на бета-лактамные антибиотики в анамнезе, поскольку возможна перекрестная аллергия вплоть до развития анафилактического шока.

– Имипенем/циластатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин./1,73 м2, за исключением случаев, когда назначено проведение гемодиализа.

– Меропенем, эртапенем противопоказан в возрасте до 3 месяцев.

– Дорипенем противопоказан в возрасте до 18 лет.

Взаимодействие карбапенемов с другими лекарственными средствами

Карбапенемы способны потенцировать действии пенициллинов на грамположительную флору, аминогликозидов --на грамотрицательную флору, клиндамицина и метронидазола – на анаэробную микрофлору.